乳腺癌新輔助治療的現狀和未來

近年來，新輔助治療在腫瘤治療模式中愈加受到重視。由於具有降低腫瘤分期、殺滅微小病灶和預測藥物敏感性等特點，新輔助治療在乳腺癌治療中的地位也有所上升。近期發表在《Breast》上的一篇綜述回顧性總結了乳腺癌新輔助治療的現狀，並對新輔助治療的應用前景做了展望。文獻閱讀：Breast2014Jul14.

新輔助內分泌治療

對雌激素受體（ER）陽性的絕經后女性患者而言，新輔助內分泌治療是一種可能的治療方法，因為其作為輔助用藥已顯療效。一直以來，新輔助內分泌療法用於老年患者和體弱的ER+乳腺癌患者。然而，最近的研究將這種療法用於較年輕的絕經后女性，結果顯示，手術預后改善與年齡較大之間沒有相互作用，這證明年輕的、身體狀態較佳的絕經后女性對新輔助內分泌療法的（治療）接受度增加。然而，對於絕經前女性，新輔助內分泌治療仍在研究中。

芳香酶抑製劑是新輔助內分泌治療的藥物選擇，與他莫昔芬相比，此類藥物的客觀有效率及保乳手術轉換率明顯較高。內分泌輔助治療應至少進行4-8個月。新輔助療法中研究新輔助內分泌劑和信號轉導抑製劑的聯用有著強大的理論基礎。有建議稱，ER和生長因子受體信號轉導通路之間的相互作用是一種內分泌耐葯機制。因此，一種恢復乳腺腫瘤的內分泌應答的新方法，可能是芳香酶抑製劑與信號轉導抑製劑（作為一種PI3K/mTOR拮抗劑）聯用。Baselga等人進行了一項新輔助治療研究，研究對象是絕經后雌激素受體陽性乳腺癌患者，患者接受來曲唑聯合依維莫司或來曲唑單獨治療。與來曲唑單獨使用相比，依維莫司/來曲唑聯用表現出優異的抗增殖作用，且可改善臨床有效率（59.1%：68.1%）。

新輔助化療的臨床研究

新輔助化療提供了一種研究全身治療對乳腺癌生物學的作用，並確定臨床上有用的預后和預測生物標誌物的獨特機會。

新一代新輔助化療臨床試驗旨在探索其他的新型生物製劑和替代治療方案。到目前為止，最新輔助化療臨床試驗已完成了未經選擇患者的招募。然而，現在乳腺癌基因組的複雜性已經被考慮到並將其納入新的試驗設計。乳腺癌的分子學分析已確定了主要分子亞型特徵性的基因表達類型（A和B，HER2陽性，基底細胞樣）。優先對新輔助化療產生應答的患者亞型的確定有助於改善治療預后。在過去，輔助臨床試驗已經形成了我們對迄今為止的早期乳腺癌治療的認識。然而，這些試驗均為資源密集型試驗，還需招募大量的患者及廣泛的資金支持。使用新輔助治療的臨床試驗可在使用PCR技術作為療效的替代標記物以降低成本的情況下，使我們能夠以較少的患者樣本解決這些重要的問題。

最近，美國食品和藥物管理局（FDA）發布了一項指南，旨在幫助臨床醫生設計試驗，以支持藥物儘早獲批用於乳腺癌的新輔助治療。該指南描述了乳腺癌早期進展階段的一種有前景的藥物加速審批途徑。在充分和良好對照的，已確定研究藥物對替代終點如pCR率（合理且有可能預測臨床受益）有效的臨床試驗的基礎上，FDA現在就可以批准一種新型藥物或生物製劑。儘管在過去的幾十年裡，乳腺癌輔助全身治療已取得了進展，但仍明顯未滿足某些高危或預后不良的早期乳腺癌患者人群的需求。為這些人群研發高效新型藥物成為了FDA優先考慮的情況。考慮使用PCR作為終點指標，可支持新輔助治療（藥物）的加速批准，從而加快治療高危早期乳腺癌突破療法的研發。文中列出一些最近完成的和正在進行的研究，這些研究均使用了替代標記物pPCR對療效進行評估，有助於以及可能有助於加快早期乳腺癌治療新策略的發展。

未來展望

沒有達到pCR的患者可作為術后研究新型全身治療臨床試驗的候選者。以下新型化合物正在新輔助治療后試驗中進行評估：

III期EMILIA研究表明，TDM-1可明顯提高HER2陽性轉移性乳腺癌女性患者的生存率，目前正在進行新輔助治療后TDM-1治療與繼續曲妥珠單抗治療HER2陽性患者比較（Katherine研究）。

一項隨機II期研究對激素受體陽性的轉移性乳腺癌患者進行了研究，結果顯示無進展生存期延長，風險比0.37，palbociclib（PD-0332991），一種新型細胞周期蛋白D激酶4/6抑製劑，正在研究用於臨床病理分期（CPS）評分較高，E（雌激素受體狀態），G（級）分期系統（CPS-EG）和無pCR患者的內分泌治療（PENELOPE研究）。

Hoosier腫瘤組進行一項隨機II期研究，研究對象為紫杉烷和蒽環類為基礎的新輔助治療后未實現pCR的三陰乳腺癌患者，患者隨機進行3周-4周的順鉑單獨治療或與PARP抑制rucaparib聯合治療（ClinicalTrials.gov標識符：NCT01074970）。

國際III期隨機研究gbg-82Olympia正在評估PARP抑製劑olaparib與安慰劑作為新輔助治療用於BRCA1/2突變患者與已完成手術、新輔助治療或輔助化療的高風險HER2陰性乳腺癌患者的療效和安全性（AZD-2281），並進行比較。研究的新輔助治療組也招募經至少六個周期的含有蒽環類或紫杉類或二者聯用的新輔助化療後為實現pCR的TNBC患者，開始進行I/2014（BIG6-13，NSABPb-55）研究。

另一項研究性PARP抑製劑是veliparib（ABT-888），目前正在檢測除了標準新輔助化療外，與卡鉑聯用治療早期TNBC（M14-011，EudraCT2013-002377-21）。

對於沒有實現pCR的患者而言，特別是新輔助治療后殘餘腫瘤中出現高增殖的患者而言，預后仍不容樂觀，正在研究治療這種新輔助治療后指征的新型靶向藥物的臨床試驗可能有助於提高治療預后。隨著如何最好的對各種亞型進行新輔助治療以及如何利用個體患者信息方面的認識的不斷發展，新輔助治療越來越多的用於可手術的原發性乳腺癌患者。FDA最近認識到了新輔助治療對乳腺癌臨床研究的重要性，使用乳腺癌患者的pCR率作為加速審批規定一個潛在終點指標。