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基因編輯專利之爭張鋒贏了,商業化進程將提速

基因編輯專利之爭張鋒贏了,商業化進程將提速

一場持續四年的圍繞 CRISPR 這項革命性基因編輯技術的世紀專利之爭上周末終於塵埃落定。

美國專利及商標局作出裁決,判定支持包括華裔科學家張鋒及叢樂在內的 MIT 和哈佛的 BroadInstitute 團隊所申請的 CRISPR 基因編輯專利主張,同時也沒有否定加州大學伯克利分校 JenniferDoudna 和歐洲合作者 EmmanuelleCharpentier 所持有的 CRISPR 專利。裁決稱,兩家的發現「並不存在衝突」。

誰是主要貢獻者

裁決宣布當天,第一財經記者郵件致電張鋒,但截至發稿未得到回應。BroadInstitute 的 CRISPR 專利共享者叢樂也未第一時間回應記者。不過他曾在與第一財經記者的交流中表示:「我們最初是出於對研究的興趣來開發 CRISPR 技術的。對專利權的歸屬可能並不那麼在意,只是希望儘快做出成果。有時候我們聊天的時候會說如果能做出新的東西取代 CRISPR 會更有意思。相信該領域中很多科學家也都是這麼想的。」

CRISPR 是一種基因編輯方法,簡單說就是病毒能把自己的基因整合到細菌,利用細菌的細胞工具為自己的基因複製服務,細菌為了將病毒的外來入侵基因清除,進化出 CRISPR 系統。利用這個系統,細菌可以不動聲色地把病毒基因從自己的染色體上切除,這是細菌特有的免疫系統。這種突破性的技術通過一種名叫 Cas9 的特殊編程的酶發現、切除並取代 DNA 的特定部分。能對生物的 DNA 序列進行修剪、切斷、替換或添加。CRISPR 技術作為生物技術史上一項歷史性的重大發明,將主導醫藥和農業等領域產生革命性的發展,因此受到科學界和生物技術行業的密切關注。業界幾乎一致認為這一技術的主要貢獻者肯定將成為諾貝爾獎獲得者,只是時間問題。而 CRISPR 技術的專利之爭的結果也將決定究竟誰才是該技術的主要貢獻者。

上述裁決意味著這場天價的專利爭奪戰告一段落,最大的贏家無疑是張鋒,因為他持有與 CRISPR 相關的十幾項專利,並將為此獲得豐厚的利潤。迄今為止,美國專利局已經授予 50 項與 CRISPR 有關的專利,其中 BroadInstitute 和 MIT 擁有 15 項。BroadInstitute 稱,全世界的科研人員可以用他們的技術做學術研究,但是廠商必須付費使用。

裁決公布后,BroadInstitute 公關負責人 LeeMcGuire 在研究所官網上刊發聲明,正式對判決結果表態:「我們贊成專利局認定 BroadInstitute 與加州大學伯克利分校所持專利及應用屬於不同領域且相互間不存在交集的決定。」

同日,伯克利大學發表聲明,表示會「尊重」專利法庭的判決,但仍會堅持 JenniferDoudna 和 EmmanuelCharpentier 才是 CRISPR 系統的發明人。

這意味著,這場法律糾紛可能並不會就此了結,加大伯克利分校已經表示將會上訴至美國聯邦巡迴上訴法院。而接下來的審議和裁決,可能會持續一年時間。紐約大學法律教授 JacobSherkow 表示:「屆時的裁決,很可能是最終裁決,就現階段的裁決來看,加州伯克利輸了。」

Doudna 在裁決后的一場電話採訪中對記者表示,自己將繼續自己的專利申請,而且很可能會成功。她說:「我們的專利將覆蓋所有的細胞,而張鋒的專利只是覆蓋植物和動物細胞。」Doudna 在去年 3 月接受第一財經專訪時就曾表示,一定會「為專利而戰」。她說:「2012 年我們的論文在《Science》上發表后,到 2012 年底,已經有 6 所實驗室發表了關於 CRISPR 技術的文章,也包括張鋒的實驗室。要知道以那篇論文中的技術為基礎,在人體細胞上應用該技術是再簡單不過的事情。」

對此,叢樂的回應是:「判斷專利是否有效的標準中包含一條『Non-obviousness』,就是發明人的工作是否『顯而易見』,是否一個具有基本技能的研究人員就可以直接想到和做出來,正因為這個技術不容易實現才有價值。這一定程度上也是為什麼在專利仲裁中我們的工作獲得了 USPTO(美國專利及商標局)的認可的原因。」

站在巨人的肩膀上

CRISPR 系統本身作為自然界的生物系統是不能申請專利的,可申請的是 CRISPR 基因編輯技術和相關方法。BroadInstitute 與合作方持有的是對真核細胞(包括人類)的基因編輯方法,而加州大學伯克利分校與合作方於 2012 年在《Science》的文章中所描述的則是在非細胞的體外環境中的方法,並不涉及真核細胞基因編輯。

這場官司由加州大學伯克利分校作為原告提出,挑戰張鋒與 BroadInstitute 的十餘項 CRISPR 基因編輯專利。而作為被告的 BroadInstitute 則堅稱,兩者並不相干。美國專利局的裁決,支持了 BroadInstitute 的訴求。

2012 年,JenniferDoudna 與 EmmanuelleCharpentier 發表的論文首次分析了 CRISPR 基因編輯系統在試管中精確切割 DNA 的可行性。這兩位女性科學家作為 CRISPR 的第一發明人,被廣泛認為將會獲得諾貝爾獎,而這一技術,也被認為是世紀性的生物技術發明。

不過,戲劇性的事件發生在 2013 年 1 月,張鋒作為通訊作者、叢樂作為第一作者在《Science》發表論文,介紹如何將 CRISPR 基因編輯技術用於植物、動物與人類細胞,並和其他幾個獨立研究組先後完成了人體細胞內首次 CRISPR 系統基因編輯工作,充分表明了 CRISPR 技術有潛力修改哺乳動物的基因組,有助於改進人類疾病建模和對新治療方法的探索。

「將基因編輯技術首次應用於動植物細胞和人類細胞」成為了該專利爭奪的核心,是誰應該獲得 CRISPR 在植物與動物中使用的專利權激起了辯論:是 CRISPR 基因編輯技術的第一發明人,還是將 CRISPR 發展到更有意思、更有意義的系統,從而開啟 CRISPR 用於人類基因療法、轉基因作物以及基因工程動物大門的「站在巨人肩膀上的人」。

美國專利及商標局的法官們斷定,在張鋒之前,沒有研究人員能夠絕對確認,CRISPR 能用於有核細胞,如人類細胞,而張鋒的發明,並非簡單擴展。因此,他們判定,張鋒得以保留其專利。

BroadInstitute 合作方、哈佛大學教授 GeorgeChurch 博士表示,專利之爭總是會平息的,況且在 CRISPR 技術能夠真正作為藥物研發的話,還需要非常多的研究和技術上的改進。他說:「沒有 Doudna 的技術基礎作為支撐,張鋒是不可能實現人體細胞上的應用的,但是如果沒有新的科學研究來提升技術,那麼無論是 Doudna 還是張鋒的研究,都不足以支撐藥物的研發。」

商業化進程提速

即使在專利之爭結果尚未明朗的階段,持有 CRISPR 專利的三位科學家都表示,目前最重要的是讓 CRISPR 技術在藥物研製等方面發揮作用,儘快產生社會效應。現在專利歸屬明確了,CRISPR 技術商業化的進程可能提速。

去年 Doudna 曾對記者表示:「由於 CRISPR 技術非常高效,未來 1~2 年就能實現臨床試驗。未來 10 年內就能研發出治療基因缺陷的藥物。」不過她認為該技術一定還有提升空間。為此,她還在與加州大學舊金山分校(UCSF)的醫學院合作研究免疫療法,來治療基因缺陷導致的疾病,比如地中海貧血等單基因遺傳病。

關於 CRISPR 技術未來的應用,Doudna 還表示,主要是三方面,其一,為醫學上的基因治療疾病;其二,是農業應用,如轉基因農作物等;其三,為工業應用,即用於優化藥物的研發製造等。

儘管利用 CRISPR 技術開發藥物仍處於早期階段,但目前這些持有 CRISPR 專利的科學家都已經設立自己的公司。而專利的裁決對他們公司的股價也產生了明顯的影響。比如擁有 BroadInstitute 專利的公司 EditasMedicine 股價在裁決宣布當天就飆漲 30%,張鋒和 GeorgeChurch 是該公司的聯合創始人。Editas 去年花費了 1100 萬美元幫助 BroadInstitute 應對所面臨的法律挑戰。今年,他們會將此技術用於治療罕見的眼疾病。

相反,擁有 Doudna 和她的合作方專利的公司 IntelliaTherapeutics 和 CRISPRTherapeutics 的當天股價下挫近 10%。這兩家公司也已融資數億美元。

就像基因測序一樣,CRISPR 是一項基礎性技術。打個比方,如果生命是一本書的話,以前我們只能讀,現在我們則可以去寫。很多公司和研究機構都可以直接使用 CRISPR 來進行基因修改,國內科學家和研究機構近年來也取得了諸多突出進展,比如,在基因編輯靈長類等動物模型就世界領先。

不過在人們為 CRISPR 技術的發明激動不已時,由此引發的深層次的倫理和社會問題也引起了科學家的熱議。比如當你想到可以對生殖細胞或者胚胎進行基因編輯,這些對人種進化都會產生深遠影響。

未來,CRISPR 的發展呈現的幾個主要趨勢,包括一些尚未開發的領域,比如我們現在可以很方便地修改一個基因序列,將來可能可以同時修改多個基因。要知道無論是癌症、心臟病、糖尿病、肝炎等疾病,要治療它們所涉及到的基因不止一個。

另一大趨勢是 CRISPR 技術與其他類型技術的結合,比如與基因測序、基因表達的分析、疾病的模型、藥物遞送等技術相結合,甚至與數學等基礎學科的跨界合作,以及在 IT 領域與機器學習相結合的大數據研究。

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