綜述 | 中樞神經遞質紊亂與術后認知功能損傷

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術后認知功能損傷是手術麻醉后常見的中樞神經系統併發症，可引起住院時間延長、術后功能恢復延遲、生活質量下降，甚至病死率增加等。術后認知功能損傷的影響因素有多個方面，包括手術、麻醉、藥物敏感性以及伴隨慢性疾病等。其發生的相關機制主要包括過度氧化應激、線粒體失衡、神經炎症、神經遞質和受體紊亂以及澱粉樣蛋白（Aβ）形成等，本文就中樞神經遞質紊亂在術后認知功能損傷中的作用進行綜述。

1.術后認知功能損傷

術后認知功能損傷分為短期認知功能障礙和長期認知功能障礙。短期認知功能障礙如術后譫妄（postoperative delirium，POD），常發生於術后1d或3d內，表現為波動性的意識水平混亂和明顯的注意力障礙，可能伴隨其他感知癥狀（如幻覺）或認知癥狀（如記憶功能障礙），患者可有活動減退、活躍或混合性精神運動行為。研究表明，POD與長期認知功能下降和死亡率增加相關。長期認知功能障礙，即術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD），常發生於術后1周或更遲，表現為精神錯亂、焦慮、人格改變和記憶受損等，可持續數周、數月甚至數年。研究表明，POD與圍術期的多個影響因素相關，如高齡、睡眠缺乏、低氧血症、酒精或藥物濫用史、術中低血壓等，而高齡更是POCD的獨立危險因素。隨著年齡的增長，神經和突觸發生的幾率降低，神經遞質紊亂以及潛在毒性產物蓄積，這些過程均導致大腦儲備能力逐漸喪失，對各種損傷，包括全麻藥物的神經毒性敏感性增加。

2.中樞神經遞質紊亂與術后認知功能損傷

中樞神經遞質系統包括多種興奮性神經遞質和抑制性神經遞質，各種神經遞質傳遞的正常進行與大腦的功能狀態密切相關。高齡、圍術期應激以及藥物（包括麻醉藥物）等可影響神經遞質系統的功能及神經信號的傳遞，從而干擾神經元興奮性和細胞內信號通路，引起術后認知功能損傷。

乙醯膽鹼（acetylcholine，Ach）：膽鹼能神經元普遍存在於大腦多個腦區：從前腦基底部和內側隔核發出的支配全部大腦皮質和海馬的膽鹼能纖維是維持皮質功能狀態的主要傳入纖維，控制與各皮質區域相關的感覺、認知和情感等功能；從腦幹發出的支配丘腦的膽鹼能纖維與喚醒和注意力有關。Ach在突觸及軸突間信息傳遞、調節細胞膜電位等方面具有重要作用，並且可以同時調控興奮性和抑制性神經遞質的釋放。中樞膽鹼能系統分佈與功能的複雜性決定了其神經傳遞異常在認知功能方面的重要性。研究表明，大腦皮層和海馬ACh的減少和膽鹼能神經元活動減弱與認知能力下降有關。

中樞膽鹼能系統的功能隨著機體老化而逐漸減退，在嚙齒類動物中，前腦基底部膽鹼能神經元因退行性變導致神經元的活動減弱和數量減少，同時出現學習、記憶等認知功能減退。在中老年人的海馬及臨近的顳葉皮質區域，膽鹼能神經元也有類似的改變。膽鹼能系統也是多種全麻藥物的作用靶點，全麻藥物可作用於中樞膽鹼能系統，包括抑制Ach的釋放，抑制突觸小體對膽鹼的攝取和阻斷Ach受體。高齡患者更易發生POCD，原因可能與麻醉藥物抑制中樞膽鹼能神經信號的傳遞有關。Fodale等研究表明，吸入性麻醉藥物（地氟醚、異氟醚、七氟醚）對M型及N型膽鹼受體的抑制作用維持時間較長，其對認知功能的影響呈劑量相關性，而給予膽鹼酯酶抑製劑（如毒扁豆鹼）對認知能力下降有改善作用。流行病學報告顯示，術前使用抗膽鹼能藥物（東茛菪鹼、阿托品）可呈劑量相關性損害術後記憶功能。雖然膽鹼酯酶抑製劑在POCD的治療研究中有一定成效，但膽鹼能神經的分佈和功能廣泛而複雜，膽鹼能神經元參與多個神經網路和多種神經遞質的調節。因此，膽鹼能神經傳遞異常在術后認知功能損傷中的作用仍需進一步研究。

去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）：中樞去甲腎上腺素能神經元多數位於低位腦幹，尤其是中腦網狀結構、腦橋藍斑以及延髓網狀結構腹外側部分，可投射至大腦皮質、小腦和腦幹以及邊緣系統等。藍斑是中樞神經系統中NE的主要來源，參與機體覺醒水平的調控。中樞NE能神經傳遞的正常進行與機體睡眠和覺醒狀態密切相關，NE能神經元過度激活或過度抑制都會造成精神狀態和認知功能的改變。研究認為，NE能神經功能亢進可能與POD相關。右美托咪定與藍斑神經元突觸前膜α2受體結合，促使突觸前膜重攝取NE而降低突觸間隙NE濃度，同時，NE釋放減少可進一步導致下丘腦腹外側視前區去抑制，從而釋放更多的t氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）而產生鎮靜、催眠等作用。Su等研究表明，預防性使用小劑量右美托咪定可顯著減少老年患者非心臟手術后POD的發生。睡眠-覺醒神經環路與全麻有許多共同神經生物學機制，對中樞NE能神經傳遞的調節可能成為術后認知功能損傷的潛在治療靶點。

谷氨酸：興奮性谷氨酸（glutamic acid，Glu）能神經元主要分佈於海馬、大腦外側皮質和脊髓膠狀質，參與學習記憶、中樞痛覺信號傳遞等生理過程。Glu是中樞神經系統主要的興奮性氨基酸類神經遞質。

研究表明，全麻藥物可通過多種機制影響Glu介導的神經傳遞。Nish-ikawa發現，氟烷和異氟醚不僅能抑制突觸前膜Glu的釋放，而且能抑制由NMDA受體所介導的興奮性突觸后電位。然而，亦有研究發現，高濃度七氟醚在短時間內可使NMDA受體NR2B亞基過度表達，產生大量氧自由基，從而抑制興奮性突觸后電位的形成和傳導。吸入麻醉藥物對Glu能系統的作用複雜而多樣，Glu能神經傳遞的過度抑制或過度激活可能與麻醉藥物濃度相關。除了吸入麻醉藥物，氯胺酮也非競爭性拮抗NMDA受體，阻斷海馬CA1區各種刺激后產生的長時程增強（long-term potentiation，LTP）效應，干擾學習與記憶過程，並且可通過下調NMDA受體NR2B亞基mRNA的表達，改變受體結構而損害認知功能。Glu能神經系統介導了中樞絕大多數興奮性突觸傳遞，在認知方面具有重要作用。全麻藥物對Glu能神經系統的作用十分複雜，越來越多的研究開始集中於術后Glu能神經傳遞的改變。

GABA：GABA是中樞神經系統中重要的抑制性神經遞質，中樞GABA能神經傳遞廣泛而複雜，在神經系統的不同區域、不同細胞、同一細胞的不同發育階段甚至細胞的胞體和樹突上，GABAa受體的組成都不同。亞基α1、β1、β2、β3和γ2在腦內分佈廣泛，而α2~α6、γ1和δ亞基只有在特定腦區才有表達。其中，α2亞基在前腦和小腦分佈較密集，α4亞基分佈於丘腦、齒狀回和基底神經節等區域，α5亞基在腦內分佈較少，在海馬區有較高的表達。在成年動物的腦組織中，GABAa受體介導的抑制性神經反應參與整個神經網路的信號加工，參與多種行為和生理功能的調控。研究表明，靈長類動物正常的學習記憶功能與前額葉皮層GABA能神經傳遞有關，GABA釋放過多或過少都會損傷記憶功能。全麻藥物也作用於GABAa受體，並影響抑制性神經傳遞的功能。多數靜脈麻醉藥物是GABAa受體的正性別構調節劑，GABAa受體在全麻藥物對於LTP的抑制、長時程抑制（long term depression，LTD）的易化中發揮重要作用。通過對離體海馬腦片的研究發現，丙泊酚易化LTD的形成與GABAa受體有關，阻斷GABAa受體后，丙泊酚易化LTD的作用消失。

5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）：5-HT又名血清素（serotonin），是色氨酸經色氨酸羥化酶催化生成的_種調節性神經遞質。5-HT通過激活不同受體參與情緒、攝食、體溫和睡眠以及學習和記憶的調節。腦內神經遞質5-HT含量隨年齡增長而降低，同時伴有學習記憶能力的減退。全麻藥物能特異性作用於5-HT受體或通過突觸前的機制而影響5-HT的釋放。Adamzik等發現，小鼠吸入異氟醚后，其海馬內5-HT水平明顯下降並可持續至麻醉后較長時間；同時，5-HT表達下調還可促進腦內某些抑制性神經遞質的合成釋放，抑制興奮性神經遞質從而導致POCD。術前使用選擇性5-HT重攝取抑製劑的患者，術中使用嗎啡（可促進5-HT的釋放）后可出現POD。

多巴胺（dopamine，DA）：DA在調節前額葉記憶功能方面起主要作用。腦中DA含量降低可導致動物智能減退、行為情感異常、言語錯亂等高級活動障礙；含量升高也可導致認知功能的異常。目前研究認為，DA能神經元系統功能亢進與POCD有關。臨床研究發現，氯胺酮和硫噴妥鈉能改變腦內DA濃度，引起不同程度的精神功能障礙，而DA阻滯劑（如氯丙嗪、氟哌啶醇）有助於緩解癥狀。

內源性阿片肽：內源性阿片肽分為腦啡肽、內啡肽、強啡肽和新啡肽，可參與機體自律功能以及抑制性活動的調節。其中，腦啡肽分佈於紋狀體、下丘腦和韁核；內啡肽主要分佈在垂體前葉、中葉以及下丘腦的弓狀核細胞；強啡肽在垂體後葉和黑質中的濃度最高。研究指出，術後患者體內內源性阿片肽含量及功能的異常可能是術后精神狀態異常的始發因素，與遠期康復進程密切相關。

3.小結

中樞神經遞質功能異常與術后認知功能損傷關係密切，在缺乏對術后認知功能損傷的病因及發病機制進一步認識的情況下，在疾病早期階段，減輕神經遞質傳遞紊亂的對症治療可能在改善術后認知功能中發揮作用。近年來研究發現，受體間存在著功能上的相互調節，即交叉對話。神經遞質及受體間交叉對話的複雜性為術后認知功能損傷的防治提供了新視角。目前僅針對一種神經遞質異常的治療還遠遠不夠，多種神經遞質調節劑相結合的治療會更有效。術后認知功能損傷具有複雜性和進展性，各種神經遞質在其病理生理中的具體作用機制還有待進一步研究。

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