拯救女性老去的卵子，《自然》十大科學人物張進推細胞核移植技術

眾所周知，42-47 歲年齡之間的女性，懷孕幾率相較於她們年輕的時候會出現顯著地下降。一家叫做達爾文生命（Darwin Life）的創業公司宣稱，他們將採用目前飽受爭議「紡錘體細胞核移植技術」（spindle nuclear transfer）來幫助四十多歲的女性懷孕。

圖丨Darwin Life 是以進化論奠基人達爾文命名

美籍華人科學家、醫生張進創立了一家為高齡女性提供輔助生殖技術的公司：將高齡女性的細胞核（準確講為極體分離后的紡錘體-染色體複合物）轉移到年輕女性的去核卵細胞質中，重構一個年輕的卵細胞，再通過體外受精，幫助高齡婦女懷孕，擁有自己的孩子。

這家公司叫做達爾文生命（Darwin Life），成立於去年，旨在推動尖端輔助生殖技術「紡錘體細胞核移植」的發展和應用。公司的創始人張進同時也是紐約新希望生殖醫學中心（New Hope Fertility Center）的籌建者。

然而，該公司的成立使一些業內人士感到震驚。他們表示，紡錘體細胞核移植的技術目前還太過尖端，尚不能廣泛商業化，並可能會增加對捐助者卵子數量的需求。

圖丨美籍華人科學家張進教授（John Zhang）

張進教授早年畢業於浙江醫科大學（現浙江大學醫學院），后又分別在英國伯明翰大學、劍橋大學從事男性不育症和哺乳動物卵母細胞體外成熟及體外受精等方面的研究。他在以試管嬰兒為代表的人類輔助生殖技術領域擁有十分豐富的研究碩果和臨床經驗，是世界公認的微刺激IVF（體外受精）和自然周期IVF領域的權威人士，更是憑藉全球首個細胞核移植「三親嬰兒」入選《自然》雜誌 2016 年度全球科學界十大人物。

去年 4 月，在張進醫生團隊的幫助下，一位約旦母親在墨西哥誕下了世界首例「三親嬰兒」。這是一名男嬰，男嬰身上攜帶有三個人的遺傳物質，除了這對約旦夫婦的遺傳物質外，還有來自一位健康女性捐贈者的線粒體遺傳物質。這隨即引發外界對「三親嬰兒」在倫理上和醫學上的廣泛討論。

「紡錘體細胞核移植技術」又被稱為「三親嬰兒技術」——這個過程對老化卵子和年輕卵子做卵核置換，老化卵細胞的細胞核加上年輕卵細胞的細胞質。由於年輕女性的卵細胞質中含有產生能量的細胞器線粒體，但線粒體有少量的基因，所以由該技術產生的孩子會擁有兩個母親和一個父親的遺傳物質。其中，年輕女性的遺傳物質的含量不超過1%，母親卵子的細胞核攜帶主要基因。

此技術可以解決高齡女性卵細胞老化的問題，提高大齡女性懷孕的幾率。

一段紐約新希望生殖醫學中心的視頻：技術操作人員去除供體卵的細胞核，然後將患者母親的細胞核注入去核的供體卵中，這個過程就叫做「紡錘體細胞核移植技術」，幫助高齡或有患有遺傳性疾病的女性得到一顆健康的卵細胞

考慮到高齡女性的數量，紡錘體細胞核移植技術每年將有價值 20 億美元的市場。2014 年，超過 42 歲美國的女性，有 8,700 例嘗試了體外受精（IVF），但不到 4% 的人懷孕，這也表現了高齡對懷孕幾率的影響。根據人口協會、國家計生委聯名發布的《不孕不育現狀調研報告》的數據進行預測，未來五年，每年進行輔助生殖手術的夫婦為 130-156 萬對，其中四分之三將會採用體外受精的方式。

然而，體外受精不僅耗時耗力，而且價格昂貴。據統計，美國體外受精的平均價格是 12,400 美金，很多女性接受兩到三輪的治療之後才懷孕。而目前達爾文生命公司對紡錘體核移植技術的收費是 80,000 到 120,000 美金之間。

張進教授說，那些去嘗試體外受精的女性有著一定要懷孕的決心。因此，他認為，雖然美國法令禁止，但這些女性不會因為移植的手術不在美國，就放棄去其它國家接受移植手術。他還表示，達爾文生命公司已經收到了數百對夫婦的諮詢。

目前，科學界尚未明確年齡相關的不孕的原因，但張教授和其他一些專家認為，線粒體的缺陷可能是高齡女性難以懷孕的原因之一，因此，張進會選擇年輕女性作為卵細胞的供體。

圖丨張進醫生和剛出生的「三親嬰兒」

在「三體嬰兒」病例中，那位約旦母親患有萊氏綜合征（Leigh syndrome），而萊氏綜合征又稱為亞急性壞死性腦脊髓病——這是一種主要由線粒體缺陷造成的神經性退行性疾病。因為萊氏綜合征，這位女性四分之一的線粒體攜帶有亞急性壞死性腦脊髓病的基因——這使得她生育的孩子無法正常發育，她曾 4 次流產，幸運生下來的兩個孩子，也相繼因為該遺傳病而去世。

張進團隊首先從健康捐贈者處得到一顆卵細胞，去掉這顆卵細胞的細胞核，再取出患者母親卵細胞的細胞核，與捐贈者的卵細胞質進行融合，重構一枚卵細胞。重構的卵子再和父親的精子細胞結合，就像是常規的體外受精程序一樣，得到一枚攜帶三個人遺傳物質的受精卵。

雖然這枚胚胎是在紐約市完成重構的，但胚胎移植回母體子宮的手術卻是在墨西哥進行的，因為美國法律禁止使用這項技術而墨西哥對該技術沒有明確限令。

在很大程度上，紡錘體細胞核移植技術臨床上的安全性還沒有經過充分地評估，而且該技術也涉及到某種形式的基因編輯，這導致其飽受爭議。

圖丨紡錘體細胞核移植示意圖

不過，今年三月份，在經過長時間的公開辯論后，英國成為世界範圍內唯一將紡錘體細胞核移植技術合法化的國家，但它對此有嚴格的監管條件：僅僅當一對夫婦有非常高地風險生出一個有嚴重基因缺陷的孩子時，才被允許使用該輔助生殖手段生育一個健康的孩子。

張進表示，紡錘體細胞核移植技術最初的目的是為了防止母親將某些罕見疾病傳遞給她們的孩子，但該技術同樣可以重構一個年輕健康的卵細胞，他稱這個重構的卵細胞為年齡相關不孕症的「解藥」。

達爾文生命公司為 42-47 歲之間的高齡女性帶來為人父母的希望。因為這項技術在美國是非法的，所以張進表示，達爾文生命公司目前只在美國以外的地區提供服務。

今年 4 月份，張進公開了首例「三親嬰兒」的出生報告，報告中指出母體有缺陷的線粒體會不可避免地被轉移到供體卵細胞質中，這可能會導致孩子日後的健康問題。

圖丨美國FDA已禁止任何形式的基因修飾胚胎的研究

對此，美國基因和社會中心（the Center for Genetics and Society）的執行董事 Marcy Darnovsky 表示：紡錘體細胞核移植技術，在生物學上是一個極端且危險的手術，用該技術來治療年齡相關的不孕，將輔助生殖技術推向了一個新的高度。

在提交給美國證監會（U.S. Securities and Exchange Commission）的一份文件中顯示，達爾文生命公司在首輪融資中籌集了 100 萬美元，但張進拒絕透露投資者的身份。

對「設計嬰兒」的擔憂導致美國國會禁止美國食品和藥品監督管理局（FDA）批准任何形式的基因修飾胚胎的研究，包括對核移植胚胎的研究。對此，張進教授表示，達爾文生命公司只會在美國重構胚胎，但移植手術則會在瓜達拉哈拉、墨西哥或者能夠接受紡錘體細胞核移植技術的國家的新希望診所實施。

圖丨美國生殖醫學協會發言人Sean Tipton

在美國，聯邦政府不僅禁止紡錘體細胞核移植技術，而且禁止任何對不孕治療或人類胚胎的研究的資助。美國生殖醫學協會（American Society for Reproductive Medicine）的發言人Sean Tipton（如上圖）表示，張進在海外實施這一手術是法律法規限制的結果。

「當美國政府像鴕鳥一樣把頭埋在沙子里，拒絕讓FDA評估這種類型的技術手段的安全性與可行性時，我們將會看到紡錘體細胞核移植技術在沒有限制的國家中蓬勃發展。」Tipton表示。

圖丨發育生物學家Robin Lovell-Badge

然而，倫敦弗朗西斯克里克研究所（Francis Crick Institute）的發育生物學家 、英國紡錘體細胞核移植技術評審專家小組成員 Robin Lovell-Badge 表示，張進使紡錘體細胞核移植技術商業化的努力是讓人擔憂的，因為這項手術存在著巨大的潛在風險，重構的胚胎中可能依然存在著有缺陷的線粒體，而且供體和受體基因還可能存在著排異問題。

但在 11 月份的時候，他也建議，紡錘體細胞核移植技術應該在英國推行。Lovell-Badge 表示，我還是能夠理解女性想有孩子，特別是自己的孩子的渴望。但要麼沒有孩子，要麼孩子有嚴重遺傳病，這並不是普通意義上的風險收益概念。

所以說，為了避免新生嬰兒患有致命的遺傳病，紡錘體細胞核移植技術雖然存在風險，但對於某些人群來說是值得一試的。

悉尼大學的生物倫理學（bioethics at the University of Sydney）副教授Ainsley Newson 同樣認為，像英國一樣，在嚴格的規章制度和研究流程下監管紡錘體細胞核移植技術來預防遺傳疾病的做法是明智的。

圖丨「定製嬰兒」

此外，張進教授表示，達爾文生命公司做的每件事都是向「定製嬰兒」的方向邁進，紡錘體細胞核移植技術與基因編輯的結合，或許允許我們做任何我們想要做的事情。

「未來發展方向是將紡錘體細胞核移植技術與基因編輯結合起來，未來的父母們也許有機會選擇他們孩子頭髮或是眼睛的顏色，或者是定製一個高智商的孩子。」