氯吡格雷的專利之殤

提起波立維（硫酸氫氯吡格雷），相信葯圈的朋友都不陌生。醫藥魔方前幾天剛發過石葯集團硫酸氫氯吡格雷ANDA被FDA批准的文章，今天的主題與石葯無關，主要是懷舊，聊聊氯吡格雷專利的故事。

硫酸氫氯吡格雷是由賽諾菲和百時美聯合開發的新一代抗凝血藥物，能選擇性地抑制ADP與血小板受體的結合，從而抑制血小板的聚集和活化，臨床應用於治療動脈粥狀硬化性疾病急性冠狀動脈綜合征和血栓性併發症等。

氯吡格雷在抗凝市場可謂出盡了風頭，1997年在美國上市，第4年就成為重磅炸彈藥物，巔峰期的銷售額接近100億美元，僅次於輝瑞的立普妥。氯吡格雷的日進斗金也讓眾多製藥企業眼紅，在其核心化合物專利2012年5月到期后，大批仿製葯湧入市場，原研葯的銷售額開始斷崖式下跌。截止目前，美國市場已有超過15家企業的氯吡格雷仿製葯上市。

美國市場氯吡格雷競爭廠家

數據來源：醫藥魔方美國資料庫，紅色表示已退市

波立維銷售額如下圖所示。從圖中可以看到，在1998-2011年間，波立維銷售額穩步增長，但是在2006年卻有一個詭異的低谷，這究竟是怎麼回事呢？

賽諾菲波立維銷售額（單位：億美元）

數據來源：可免費查詢的醫藥魔方銷售資料庫（www.pharmcube.com）

震驚華爾街的驚天大案

所謂樹大招風，波立維如此優異的市場表現必然令人眼紅。此次惦記波立維的則是位於多倫多的加拿大製藥公司APOTEX。資料顯示，APOTEX公司創始人兼CEO-Sherman是當時加拿大最大的訴訟當事人，他同時在打的官司有100場，公司的訴訟開支甚至占其研發投入的50%。由此可見，賽諾菲是遇到了多麼「棘（liu）手（mang）」的對手。

我們簡單地回顧一下賽諾菲/BMS與APOTEX的血淚交鋒史。這場對決的結果，不僅讓賽諾菲損失上億美金，更直接導致百時美CEO的下台。

2001年11月

Apotex向FDA提交了簡化新葯申請（ANDA），挑戰其美國專利US4847265的有效性。賽諾菲隨後起訴Apotex侵犯其專利權。

2006年1月

雙方未達成和解，根據Hatch-Waxman法案，30個月的遏制期滿后，FDA批准Apotex硫酸氯吡格雷通用名葯仿製葯（75mg）片劑上市。

2006年3月

賽諾菲/BMS選擇與Apotex達成庭外和解， 但和解協議遭到聯邦貿易委員會（FTC）否決。

2006年6月

雙方達成新的和解協議，Apotex將得到約 4000萬美元，但要在2011年（波立維專利到期前8月）上市仿製葯，此再次提交FTC批准。值得注意的是，該協議有一個重大漏洞，即若當局沒有批准該協議，Apotex執意供應氯吡格雷仿製葯，可不必支付百時美和賽諾菲三倍損失。

2006年8月初

聯邦貿易委員會否定該項和解協議

2006年8月7日

Apotex開始向美國市場供應氯吡格雷仿製葯

2006年8月14

賽諾菲/BMS向聯邦地方法院遞交初步禁令申請，要求美國地方法院禁止Apotex繼續銷售氯吡格雷仿製葯，並召回已售的產品。

2006年8月31

美國法院下令停止Apotex公司仿製葯的銷售。然而，Apotex拒絕召回已售出產品。

資料來源：《重磅炸彈藥物》

從8月7日到8月31日，Apotex公司在3周內向市場供應了大約6個月用量的氯吡格雷。雖然聯邦法庭下令停止Apotex公司鋪貨，但分銷渠道中的藥品沒有被召回。這就造成了2006年賽諾菲的波立維銷售額的奇特下滑。

當然事情還沒有完。2006年9月12日，因氯吡格雷事件處理不當導致公司不利，百時美施貴寶公司當時的CEO Peter Dolan被迫下台。

2007年1月22日，三家公司圍繞氯吡格雷專利而起的訴訟糾紛開始審理。

2007年6月19日，美國聯邦地方法院紐約南部地區法院維持了對於波立維中的活性成分硫酸氫氯吡格雷的美國專利US4847265的效力和強制執行權的判決。 法院裁定Apotex公司的硫酸氫氯吡格雷仿製葯侵犯了賽諾菲的專利權，並禁止該公司專利期滿前在美國銷售該產品。

2011年10月18日，美國上訴法院華盛頓聯邦巡迴法庭裁定Apotex公司向賽諾菲和BMS支付4.42億美元。至此波立維在美國的「專利之爭」落下帷幕。

賽諾菲心中永遠的痛

是否覺得波立維在美國市場遭遇「專利門」事件已經夠倒霉了？然而，生活永遠比想象中的更具戲劇性。波立維專利在遭遇的專利「滑鐵盧」才是賽諾菲真正的噩夢。

目前上市的硫酸氫氯吡格雷除了原研廠家賽諾菲（75mg）之外，還有深圳信立泰葯業（25mg、75mg、300mg）和樂普葯業（25mg、75mg）兩家。

其中信立泰葯業的氯吡格雷首仿葯-泰嘉（25mg）於2001年被CFDA批准上市，2013年銷售額就已突破15億元，樂普葯業硫酸氫氯吡格雷（帥信，帥泰）於2012年被批准上市，2015年銷售額為1.79億元。

各位眼尖的讀者可能已經看出了其中的端倪。信立泰硫酸氫氯吡格雷的仿製葯上市時間也太早了吧！就算APOTEX耍流氓，也只是爭取到了2006年上市，還只上市了3周，信立泰究竟施展了什麼神通，竟能在國內2001就上市波立維仿製葯品？

這一切要跟的專利法有關。

首部專利法是1984年3月12日由第六屆全國人民代表大會第四次會議通過，1985年4月1日起開始實行。在1992年9月4日專利法進行第一次修正，修正後的專利法於1993年1月1日施行。

首部專利法，也就是1985~1993年間施行的《專利法》並不保護藥品的知識產權，1993年以後的國外藥品發明才可以在獲得專利保護。而法國賽諾菲氯吡格雷發明專利於1990年2月9日在法國取得硫酸氫氯吡格雷的發明專利。

不過1992年12月國家頒布《藥品行政保護條例》，對藥品知識產權採取了行政干預補救措施。根據規定，(一)1993年1月1日前依照專利法的規定其獨佔權不受保護的;(二)1986年1月1日至1993年1月1日期間，獲得禁止他人在申請人所在國製造、使用或者銷售獨佔權的;(三)提出行政保護申請日前尚未在銷售的藥品可在申請行政保護。

申請人可獲得該藥品在行政保護期內在的獨佔權，行政保護生效前未獲得生產資格的，在行政保護期內將不再批准生產。

賽諾菲於2000年3月3日向國家葯監局申請了「硫酸氫鹽氯吡格雷」的行政保護，該行政保護於2000年9月19日獲批.。

而在賽諾菲獲批行政保護之前，信立泰已於2000年9月1日已經取得氫氯吡格雷的生產批文（X20000542，25mg）。而賽諾菲（杭州）的波立維2005年7月15日才進入。

就這樣，就這樣「泰嘉」在出現要早於「波立維」，而賽諾菲也不得不接受在行政保護期內與信立泰的共享氯吡格雷的市場的格局。或許並不能怪信立泰手快，只能怪氯吡格雷太優秀了。