一家4個卵巢癌，這個遺傳諮詢實在太精彩了！

近日，復旦大學附屬中山醫院婦產科臧榮余教授在他的特需門診中遇到了這樣一個來做遺傳諮詢的卵巢癌患者。她的背後是一個被癌症纏身的大家族……

作者丨壽司

來源丨醫學界腫瘤頻道

前來諮詢的這位卵巢癌患者，在家排行第六，49 歲，明確 BRCA2 基因突變。我們來看看這個患者的家族遺傳圖譜：

圖：家族遺傳圖譜

如上圖所示，患者的母親是卵巢癌患者，在上世紀 80 年代老人家在發病後不到 1 年就去世了。而患者這一代子女中，除了老三（男）、老五、老七目前健康，其餘都是癌症患者--而且都是卵巢癌和乳腺癌。

經過基因檢測，老大和老六都攜帶有和安吉麗娜·朱莉一樣的基因突變-- BRCA 突變。初步分析，這個基因很可能就是導致這家人反覆被腫瘤找上門的「罪魁禍首」。

認識篇：BRCA 基因突變與卵巢癌的「相恨相殺」

因為遺傳自母親的 BRCA1 基因突變，安吉麗娜·朱莉自 2013 年先後切除了雙側乳腺、卵巢和輸卵管。一時間，BRCA 基因名聲大噪，基因檢測廣告層出不窮，甚至有時都被貼上了「過度診斷」的標籤。

但是，被大量科學研究所確認的是，BRCA 基因突變的確與卵巢癌的發病有很大關係，二者可謂「冤家路窄，相恨相殺」。

2016 年新英格蘭醫學雜誌（NEJM）的綜述表明，BRCA1 女性攜帶者在 80 歲之前患乳腺癌的累積風險高達 67 %，卵巢癌風險為 45 %；BRCA2 攜帶者乳腺癌累積風險為 66 %，卵巢癌風險為 12 %。BRCA 突變的卵巢癌患者往往發病年齡較無突變患者更早，而且以漿液性卵巢癌為主。

復旦大學附屬中山醫院婦產科領導的一項國內多中心大樣本臨床研究，在國際上首次報道了卵巢癌患者中胚系BRCA基因突變率為 16.7 %（致病性突變），其中BRCA1突變率為 13.1 %，BRCA2突變率為 3.9 %，與歐美國家突變率大致相同。與此相比，乳腺癌患者的 BRCA 基因突變率較發達國家更低。

專家建議: 原則上對於所有上皮性卵巢癌患者（尤其是有卵巢癌家族史的患者）都應該到正規的大型醫院進行遺傳諮詢和 BRCA 檢測。

實戰篇：因人制宜，遺傳諮詢不簡單

下面，進入實戰環節！讓我們以這家人為例，逐個分析不同臨床情境下的篩查、預防和治療方式。

情境一：已經明確BRCA基因突變的卵巢癌患者，如何治療？

家族情況：患者本人，今年 49 歲，4 月前診斷為「卵巢高級別漿液性癌 IV b 期（左腹股溝淋巴結轉移），明確 BRCA2 基因突變，在中山醫院行卵巢癌根治術，現術后一線化療中。

家中大姐，今年 65 歲，患卵巢癌 8 年余，明確 BRCA 基因突變，目前因腫瘤第三次複發，行化療。

專家說：卵巢癌的治療原則以手術聯合化療為主。對於 BRCA 突變患者，除傳統治療方案外，可以考慮靶向藥物 PARP（多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑製劑。

目前FDA 批准的 PARP 抑製劑有 3 個：Olaparib 和 Rucaparib 可用於有 BRCA 突變的複發性卵巢癌的化療失敗后治療，而前段時間（2017年3月27日）剛上市的 Niraparib 則可用於鉑敏感複發卵巢癌患者的維持治療（無論有無 BRCA 突變）。

在新葯相繼出爐之外，更讓人鬆口氣的是，BRCA 基因突變卵巢癌患者本身往往預后更好。大姐就是一個典型的代表，發現癌症后經治療已有 8 年余。

最新的meta分析數據表明，存在 BRCA1/2 突變的卵巢癌患者，總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）均較無突變患者更長（OS：HR=0.67，PFS：HR=0.62）。其中，BRCA2 突變患者可能預后更好（OS：HR=0.57，PFS：HR=0.48）。

因此遇到 BRCA 基因突變的卵巢癌患者，小編總結了以下要點：手術+化療+靶向，是最佳治療組合，疾病預后好，但時時需警惕；需要強調兩點，一手術治療是基礎，二專業醫生治療隨訪。

家族情況：二姐患有乳腺癌，約 10 年前切除了一側乳房，近日自述另一側乳房隱隱脹痛，未行BRCA 基因突變檢測。四姐幾個月前發現卵巢癌，於當地醫院行手術治療，目前正在化療。

專家說：家族其他成員檢測出 BRCA 基因突變，建議兩位應該去正規大型醫院專科醫師諮詢，儘早行 BRCA 基因檢測明確是否突變，以指導患者後續的治療用藥，判斷預后。

對於已經罹患乳腺癌的二姐，若 BRCA 基因突變明確，由於其對側乳腺癌風險較一般人升高，建議在專業乳腺癌醫生嚴密隨訪對側乳腺。同時，建議她預防性切除卵巢和輸卵管，因為 BRCA 基因突變的患者可能會出現從乳腺癌到卵巢癌的相繼發病，醫學上稱為遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合症（HBOC）。

家族情況：老三是這一代中唯一的男性，目前無腫瘤病史，而老五和老七目前也未發病。

專家說：這裡，要將老三這個唯一的男性挑出來單講。雖然臨床上男性乳腺癌罹患率較低，也沒有卵巢輸卵管，但他們也不能放鬆警惕。

BRCA 基因突變的男性罹患乳腺癌的風險也比正常人高，而且還有前列腺癌、胰腺癌的風險。況且，既使患者終生沒有發病，但不代表他的子女可以逃過一劫，因此男性 BRCA 基因檢測同樣重要！

那麼老五和老七這些還沒有發病的女性應該怎麼做？

首先上文已經提到，應該建議她們去正規大型醫院專科醫師諮詢，儘早篩查 BRCA 基因是否突變。如果基因正常，那麼她們罹患疾病的概率則與正常人相同，也不用擔心子女是否遺傳，更不用預防性切除乳腺和卵巢。

但如果她們不幸也有基因突變，那就需要綜合考慮這類患者的年齡與婚姻生育情況。像老五和老七這種已經結婚並完成生育，年齡大於 35 歲的患者，醫生應對其進行充分的思想教育與溝通。

一方面加強體檢篩查，例如半年一次婦科彩超加 CA125 檢測，警惕各項指標的變動，同時可以考慮予以一些預防性措施，如口服化學預防藥物、預防性切除卵巢輸卵管等（當然，前提必須是病患及其家屬充分知情，充分溝通預防性治療可能產生的風險）。

家族情況：患者還有眾位兄弟姐妹的子女基本都已成人，比較健康，但其中老二的女兒近日被查出有卵巢囊腫，伴 CA125 升高。

專家說：首先說家族中有 BRCA 突變的青年女性，我們要對其進行綜合考量，如果還未結婚生育，且年齡不滿 35 歲，不建議進行 BRCA 基因突變檢測，但在懷孕前建議先進行 CA125 和超聲的檢查。這樣的建議出於以下幾點原因：

1. 生育本身對於女性預防卵巢癌和乳腺癌是有益的，通過生育或許可以使發病年齡后移甚至達到防癌的目的。

2. BRCA 基因突變的卵巢癌發病年齡會提前，17 %發生在 40 歲之前，33 %發生在50 歲之前，中位發病年齡在 50 歲左右（一般散發性卵巢癌中位發病年齡 59 歲）。在年齡尚小（甚至未成年）的情況下，進行BRCA基因突變檢測意義不大，反而會加重心理負擔。

但小編在此要插播一個治療方面的現象，如果母親有 BRCA 基因突變並患病，女兒遺傳后也患病，那麼治療的結果是順延的，即母親治療效果好，女兒應該也不差，但如果母親治療效果不好，那麼……

對於那位已患卵巢囊腫伴 CA125 升高、並且已經完成生育的年輕女孩，建議明確是否存在胚系 BRCA 基因突變，若有突變，考慮到卵巢癌風險明顯增高，且彩超對早期卵巢癌的診斷率極其有限，在獲得充分知情同意后，必要時可進行預防干預，防病於萬一。

總結：BRCA 基因突變或突變的家族需要重視遺傳的問題，但也不必過於擔心，應該尋求專業團隊幫助，正確面對。我們相信，科學正規的遺傳諮詢能夠給家族帶來生命的希望和曙光！

專家說完了，你聽懂了嗎？

附：中山醫院卵巢癌遺傳諮詢門診

中山醫院婦科腫瘤科是國內第一家開展卵巢癌遺傳諮詢的單位，自2015年開始提供特需診療服務，以家庭為單位，目前暫定的時間為：每周一上午的特需門診（臧榮余主任）；您可以到婦科腫瘤專病門診進行初步檢查（周一和周三下午）；聯繫人：史庭燕醫生 13512158157。

參考文獻：

1.Lynn C. Hartmann, et al, The Role of Risk-Reducting Surgery in Hereditary Breast and Ovarian Cancer. NEJM, 2016; 374: 454-68

2.TY Shi, et al. BRCA1 and BRCA2 mutations in ovarian cancer patients from China: ethnic-related mutations in BRCA1 associated with an increased risk of ovarian cancer. Int J Cancer, 2017; 140(9):2051-2059

3.K Xu, et al, Prognostic significance of BRCA mutations in ovarian cancer: an updated systematic review with meta-analysis. Oncotarget, 2017, Vol 8, No1, pp:285-302

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