復旦丁忠仁組揭示糖尿病心血管併發症高發的原因丨BioArt推薦

BioArt按：目前臨床常用的阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物對於部分糖尿病患者心腦血管併發症的治療效果並不理想，存在阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗現象，無法有效的減少心腦血管併發症的發生率。因此，明確糖尿病患者血小板異常激活和抗血小板藥物抵抗背後的分子機制將有助於推動新型抗血小板藥物的研發，為氯吡格雷抵抗的患者的個體化藥物治療提供重要的科學依據。近日，來自復旦大學基礎醫學院生物化學系丁忠仁課題組在Circulation雜誌發表了題為「Platelets express activated P2Y12 receptor in patients with diabetes」的研究論文，該研究揭示了血小板上G蛋白偶聯受體P2Y12受體高表達、信號通路的自發激活是糖尿病患者血小板異常激活、心腦血管疾病高發的新機制；其次，該研究還發現，與現有的抗血小板葯cangrelor（坎格雷洛）相比，反向激動劑AR-C78511具有更好的抗血小板、抗血栓作用。該研究為新型抗血小板藥物的研發、糖尿病患者的個體化藥物治療提供重要的科學依據。文章的第一作者為今年剛畢業的胡亮博士，通訊作者為丁忠仁教授。

隨著居民生活水平的不斷提高以及人口老齡化程度的不斷加深，目前11.6%的成年人為糖尿病患者，佔全球總糖尿病人數的1/4左右。有50%以上的糖尿病患者死於心腦血管併發症。血小板異常激活作為中風、冠心病等動脈血栓性疾病的重要病理基礎，也是糖尿病人常規服用抗血小板藥物預防心腦血管併發症的重要原因。

目前臨床常用的阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物對於部分糖尿病患者心腦血管併發症的治療效果並不理想，存在阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗現象，無法有效的減少心腦血管併發症的發生率。因此，明確糖尿病患者血小板異常激活和抗血小板藥物抵抗背後的分子機制將有助於推動新型抗血小板藥物的研發，為氯吡格雷抵抗的患者的個體化藥物治療提供重要的科學依據。

復旦大學基礎醫學院丁忠仁課題組與華山醫院內分泌科葉紅英課題組合作研究發現，糖尿病患者和糖尿病大鼠血小板上P2Y12受體表達顯著增加、發生受體自發激活，在無激動劑結合的情況下向胞內傳遞受體激活信號，導致血小板異常激活、體內血栓形成增加。同時本研究發現，與2015年FDA新近審批上市的抗血小板新葯cangrelor（坎格雷洛）相比，反向激動劑ARC-78511對於P2Y12受體高表達且自發激活的糖尿病人血小板有更好的抗血小板作用，對糖尿病大鼠具有更顯著的抗血小板、抗血栓作用。利用糖尿病大鼠的巨核細胞（血小板前體）和體外高糖環境下培養的巨核細胞，本研究進一步發現ROS - NFκB信號通路激活是血小板P2Y12受體和多種炎症因子表達異常增加的幕後分子機制（下圖）。

P2Y12受體作為血小板表面一種G蛋白偶聯受體，在血小板激活、血栓形成中發揮重要的級聯放大作用，也是抗血小板新葯研發的最成功靶點。本研究首次揭示了糖尿病人血小板P2Y12受體高表達、異常激活的現象、機制、反向激動劑的治療學優勢，不但為糖尿病高發心腦血管併發症的原因找到了一條重要線索，也為抗血小板藥物的研發、糖尿病患者心腦血管併發症的個體化藥物治療提供了新思路和新方向。

據悉，丁忠仁課題組長期從事血小板激活機制、抗血小板葯作用機理和以P2Y12受體為靶點的抗血小板葯的研發。自2008年5月份課題組成立以來，指導的研究所有多人次獲得「國際血栓與止血學會（ISTH）」「Young Investigator Award」和國家獎學金，有多篇文章在Circulation 、J Thromb Haemost、Thromb Haemost上。

丁忠仁，博士，現任復旦大學基礎醫學院教授。1998年獲中山醫科大學醫學博士學位，2000年8月起在在美國天普大學醫學院Sol Sherry血栓研究中心從事血小板ADP受體的激活機制和以P2Y12受體為靶點的抗血小板葯研究，2007年作為引進人才回復旦大學基礎醫學院從事教學、血小板激活機制和抗血小板葯的研究工作，2008年入選首批「上海高校特聘教授（東方學者）」。先後負責國家自然科學基金面上項目4項、科技部和上海市科委新葯創新基金（子課題）各1項、上海市教委人才基金2項， 指導的研究所曾在2011年的「第23屆國際血栓與止血學會大會」 （International Society on Thrombosis and HaemostasisⅩⅩⅢCongress， ISTH 2011）同時獲得兩項「青年研究學者獎」（Young Investigator Awards)。

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