前列腺癌生物標誌物重磅級研究解讀

前列腺癌是嚴重影響男性健康的一大隱患，其是美國男性第二致命的癌症類型，每年有超過26000名美國男性死於前列腺癌。近些年來，科學家們通過研究開發了多種有效診斷前列腺癌發病的新型技術以及新型療法，就在近期舉辦的2017年美國臨床腫瘤學會上，多個研究小組也發布了他們關於前列腺癌治療方面的最新研究進展。

那麼近年來科學家們在前列腺癌生物標誌物的研究領域取得了哪些成果呢？本文中小編對相關研究進行了整理，分享給各位！

【1】BMC Cancer：利用特殊生物標誌物或有望開發出前列腺癌的新型個體化療法

DOI：10.1186/s12885-017-3134-7

據美國癌症協會數據顯示，2016年在美國有超過18.1萬的新發前列腺癌患者，前列腺特異抗原測試（PSA）是臨床醫生最早使用的用於檢測患者是否患前列腺癌的方法，有時候較高的PSA水平或許是一些良性狀況的標誌，比如炎症；因此，目前研究人員目前正在開發一些可靠的檢測手段來幫助泌尿科醫生們對老年人群進行前列腺癌的檢測；近日，來自密蘇里大學的研究人員通過研究闡明了一種特殊的蛋白狀態如何幫助臨床醫生們更好地對前列腺癌的進展進行鑒別，同時還能夠幫助患者進行更加理性的決策制定，相關研究刊登於國際雜誌BMC Cancer上。

研究者Senthil Kumar教授說道，我們的研究重點關注尋找特殊的遺傳標記來幫助鑒別那些更易於惡化的前列腺癌患者以及能夠成功利用藥物治療或反應較好的患者。文章中研究者發現，一種睾丸特異性Y樣蛋白（TSPYL5）在正常患者和攜帶不同格里森分值（2-10分）腫瘤組織的患者機體中變化非常大，這些分值能夠基於疾病的進展程度來對患者進行分類，這就能夠幫助確定不同患者的治療手段。

【2】Scientific Reports：乳癌、前列腺癌生物標誌物家族再添新成員

doi：10.1038/srep12136

西奈研究人員近日確認了一個與乳腺癌和前列腺癌進程相關的新遺傳生物標誌物。這一發現可能方便更好地確定接受某些類型的化療藥物治療患者的情況。本文的主要作者Michael Freeman博士，是美國希德斯-西奈醫療中心外科的研究主任，他表示：「了解和識別生物標誌物是癌症的研究和治療的重要一步，我們這項研究驗證的評測方法將最終改善我們治療癌症患者的能力。」這篇文章發表在Scientific Reports。

這個新發現的生物標誌物diaphanous- related formin-3（DIAPH3）參與蛋白質的相互作用，使細胞保持剛性。研究發現，當這種生物標誌物丟失或降低時，細胞出現「變形」，在組織間隙中擠壓，引起疾病的進展。這種現象被稱為「變形蟲樣表型」（amoeboid phenotype）。

研究人員利用這一點，來確定接受紫杉醇化療的患者的治療靈敏度。紫杉醇的工作原理是破壞癌細胞的蛋白質結構，廣泛用於治療轉移性前列腺癌和乳腺癌。DIAPH3的損失，經常與轉移性乳腺癌和前列腺癌相關，同時增加細胞對紫杉醇的敏感性。

【3】Oncogene：特殊生物標誌物可向惡性前列腺癌發送信號促其侵襲

近日，來自密歇根大學的研究者在雜誌Oncogene上刊登了他們的最新研究成果，研究者發現了一種新型的生物標誌物，其或許對於診斷和治療前列腺癌非常重要。機體中的生物標誌物就類似於汽車的警報燈，當其發送信號的時候或許就需要進行修理，在我們機體中，生物標誌物就可以提示我們機體發生了某些故障，或者是我們即將生病的徵兆。

Renny Franceschi教授指出，我們非常感興趣去尋找可以區分惡性疾病的非惡性疾病的生物標誌物，而最近我們研究發現了一種可以實現這種目的的生物標誌物；前列腺癌發展地非常緩慢，一般情況下在其擴散之前患者就已經死於自然原因了，而惡性的前列腺癌卻發展的非常迅速。

如果生物標誌物的確可以控制前列腺癌細胞的生長，那麼其或許是之前研究者並未見過的一種新的信號，而且其可以為開發治療前列腺癌的新型藥物提供思路；而這種新型的生物標誌物也可以幫助區分快速發展和緩慢發展中的腫瘤組織。文章中研究者在骨質細胞中發現了這種調劑性的機制，隨後他們還發現這種機制在前列腺癌細胞中或許是可以進行操作的。

【4】Endocr Relat Cancer：精液中發現前列腺癌生物標誌物

doi：10.1530/ERC-14-0234

近日， Adelaide大學的一項研究發現能改善前列腺癌診斷和治療的標誌物，即研究發現男性精液中包含疾病生物標誌物。

相關研究發表Endocrine-Related Cancer上，研究結果表明，精液中存在的某些分子不僅表明一個人是否有前列腺癌，而且還能預示腫瘤的嚴重程度。

Adelaide大學研究員Luke Selth博士說：常用的PSA（前列腺特異性抗原）測試用於測試癌症本身並不理想。雖然PSA測試是非常敏感的，但它不是非常特異性的針對前列腺癌，Selth博士說：這將導致非惡性疾病的許多不必要的活檢。更成問題是，PSA檢測也導致生長緩慢，非致命性前列腺癌大量過度診斷和過度治療。

因此，迫切需要生物標誌物，可以在早期階段準確地檢測前列腺癌，並確定腫瘤侵略性，以改善病人護理。而這種生物標誌物的鑒定正是研究的重點。

【5】Oncogene：惡性前列腺癌生物標誌物的發現有助於指導臨床治療

doi：10.1038/onc.2013.464

英國科學家鑒定出能夠區分惡性前列腺癌的特殊蛋白，未來可依據該蛋白表達情況確定針對不同病人治療方法。相關報道發表在近期的Oncogene雜誌上。

科學家發現相對健康組織，前列腺癌組織中有高水平的NAALADL2蛋白表達，該蛋白的高表達特性足以作為擴散到全身的惡性前列腺癌的標誌。

科學家在兩組病人中嘗試用該蛋白做標記物診斷前列腺癌。更重要的是，該蛋白有可能確定惡性前列腺癌的病人，這些病人需要醫生特別的重視，需要手術，化療，放療等多種療法治療。而低蛋白水平的前列腺癌患者更需要觀察而不是治療。

【6】PNAS：研究小組發現前列腺癌複發新的生物標誌物

doi：10.1073/pnas.120352

在一項研究前列腺癌細胞的生長和演變成更具侵略性的腫瘤細胞過程中，約翰霍普金斯大學泌尿科醫生髮現，一個特定的蛋白質的減少與前列腺癌侵略性相關，該蛋白可作為一個生物標誌物來預示癌症複發風險的增加。他們的研究結果發表在8月27日的PNAS雜誌上。

該團隊專註於一個稱為SPARCL1的基因，SPARCL1基因似乎對胚胎前列腺發育中細胞的遷移過程以及癌症的發展過程中是非常重要的。通常情況下，良性和惡性前列腺癌的細胞表達高水平的SPARCL1，但當前列腺癌細胞發生遷移時，這一基因的表達水平會降低。團隊認為SPARCL1表達的減少或下調與前列腺癌的侵略性相關。

約翰霍普金斯大學醫學院泌尿外科，腫瘤學和病理學的主任Edward Schaeffer醫學博士稱我們的研究結果讓醫生不僅能得知哪些癌症患者在手術後會註定要複發，同時也揭示了潛在的新的治療方法。

【7】Nat Commun：手術前利用液體活檢標記物檢測前列腺癌侵襲性

doi：10.1038/ncomms11906

近日，來自加拿大多倫多大學的研究人員利用非侵入性液體活檢方法發現了前列腺癌生物標記物，能夠在手術前幫助鑒定侵襲性前列腺癌。

該研究發表在國際學術期刊Nature Communication上，研究人員認為對於許多男性來說生長緩慢低風險的前列腺癌可能永遠都不需要進行手術治療，而目前全世界存在許多過度治療問題，該研究將推動精確的非侵入性診斷工具的開發。

目前臨床上主要使用穿刺活檢幫助進行前列腺癌診斷，但是這種技術可能無法檢測到隱藏腫瘤或者已經擴散的腫瘤。而液體活檢是一種理想的診斷方法，有助於區分哪些病人適合進行強化治療，而哪些病人不需要。

該研究耗時四年，收集了大約300名病人的尿液樣本，其中包含了前列腺分泌物，這些病人都進行過直腸指檢（DRE），DRE是確定是否需要進行進一步前列腺檢查的標準臨床檢測方法。

【8】Cancer Res：預測術后複發的血清標誌物也會促進前列腺癌轉移

DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-16-2529

最近，澳大利亞阿德萊德大學的研究人員在國際學術期刊Cancer Research上發表了一項最新研究進展，他們發現一種能夠預測前列腺癌病人術后複發情況的microRNA除了作為一種生物標記物，還對前列腺癌的轉移進展有促進作用。該研究對於了解前列腺癌的轉移機制提供了新的信息。

之前曾有研究表明血清中microRNA-194的水平能夠預測前列腺癌病人的術后複發，但是這種生物標誌物對疾病是否存在功能性影響還沒有得到研究。microRNA作為一類非編碼RNA，能夠在轉錄后水平對基因表達進行調控。

在這項研究中，研究人員發現miR-194能夠促進前列腺癌轉移。miR-194水平異常會刺激人類前列腺癌細胞系的遷移，侵襲和上皮間充質轉化（EMT），穩定過表達miR-194還會增強腫瘤異種移植模型體內腫瘤的轉移。與之相反，抑制miR-194活性可以抑制前列腺癌細胞系在體外和體內環境下的侵襲能力。前列腺組織中miR-194的水平還與疾病的侵襲性和不良結果存在相關性。

【9】血清腫瘤標誌物PSA檢測助力前列腺癌有效管理

PSA是由前列腺上皮細胞分泌的一種絲氨酸蛋白酶，但其並非前列腺組織特異性。研究發現，在女性胎兒羊水、乳腺囊腫、乳汁和卵巢囊腫等部分體液中同樣可檢測到PSA，且女性血清中PSA處於非常低的濃度。PSA在血清中主要存在結合與非結合兩種形式，血液中絕大多數PSA與多種內源性蛋白酶抑製劑相結合形成複合PSA，如與α1-抗糜蛋白酶（ACT）結合構成PSA-ACT，這是血清中複合PSA的主要構成形式，也是目前免疫學方法能檢測到的主要成分。剩餘少部分PSA在血清中處於遊離狀態，成為遊離PSA（fPSA）。臨床檢測的總PSA（tPSA）事實僅是fPSA與PSA-ACT。

PSA標誌物的實驗室檢測必須注意樣本保存以保持PSA穩定性。歐洲腫瘤標誌物組織（EGTM）明確提出了實驗室檢測中樣本保存的推薦操作方法。用於腫瘤標誌物檢測的血液標本，應在採集后3小時內離心分離血清，並根據檢測時間，選擇正確保存條件。tPSA在2℃~8℃下可維持5天短時間穩定，在-20℃以下可保存6個月；而對於fPSA，擬放置24小時內檢測的標本應保存在冷藏溫度以防PSA降解，如標本分析需延遲超過24小時，需至少在-20℃下冷凍保存，而長期保存樣本最好儲存於-70℃以下。目前，臨床正在研究tPSA與fPSA在血漿中的穩定性，初步結果顯示它們可在2℃~8℃中穩定保存60小時。

【10】BJC：瑞典科學家發現預測前列腺癌轉移新標記

doi：10.1038/bjc.2015.71

近日，瑞典科學家在國際期刊British journal of cancer發表了他們關於Par6磷酸化影響前列腺癌遷移的最新研究進展。

PAR複合物主要包括par6，par3和非典型蛋白酶C（aPKC）等組成部分，該複合物對於細胞極化具有重要作用，而細胞極化過程缺失會促進癌症的發展。有研究發現TGFβ誘導的par6 345位絲氨酸磷酸化對於乳腺癌細胞發生上皮細胞向間充質細胞轉化（EMT）具有重要作用。但關於TGFβ誘導的par6磷酸化對前列腺癌的影響仍沒有研究。

研究人員製備了一支針對Par6 345位絲氨酸磷酸化的特異性抗體，並通過體外實驗對其特異性進行了驗證。然後研究人員在正常的人類前列腺細胞和前列腺癌細胞中分別檢測了內源性Par6的345位絲氨酸磷酸化水平。隨後利用共聚焦顯微鏡技術觀察了TGFβ處理的PC-3U前列腺癌細胞中磷酸化Par6的亞細胞定位。同時研究人員還對TGFβ處理的P3-3U細胞進行了侵襲實驗，並通過免疫組化的方法分析了癌變的前列腺組織中磷酸化Par6的表達情況。

【11】Cancer Res：雄性特有的前列腺癌診斷治療新標記

doi：10.1158/0008-5472.CAN-15-0906

有研究表明雄性的Y染色體發生全部或部分缺失與腫瘤發生有關，但是位於Y染色體上的雄性特有基因是否能夠發揮腫瘤抑制作用一直沒有得到研究。

最近，來自美國安德森癌症中心的研究人員在國際學術期刊cancer research上發表了一項最新研究進展，他們發現一種雄性特有的表觀遺傳修飾酶在前列腺癌細胞侵襲性方面具有抑制作用。

該研究發現這種叫做JARID1D（也叫KDM5D或SMCY）的去甲基酶能夠催化組蛋白H3K4發生去甲基化，抑制與細胞侵襲性有關的相關基因表達，進而在體外或體內抑制前列腺癌細胞的侵襲性。

三甲基化H3K4一般可作為基因激活的標記，而在這項研究中研究人員發現JARID1D能夠對靶基因的三甲基化H3K4進行去甲基化，特異性抑制一些與侵襲能力相關的基因，包括MMP1，MMP2，MMP3，MMP7以及Slug。（生物谷Bioon.com）

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