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資助成果 | 四川大學生命科學學院肖智雄教授團隊揭示腫瘤轉移新機制

資助成果 | 四川大學生命科學學院肖智雄教授團隊揭示腫瘤轉移新機制

圖 . 癌信號通過抑制Np63表達促進腫瘤轉移

在國家自然科學基金(項目編號:81330054,31171362,81520108020)等資助下,四川大學生命科學學院生長代謝衰老研究中心千人計劃肖智雄教授團隊研究揭示了PI3K/Ras/Her2三大關鍵癌信號通路通過抑制p53家族成員p63而促進腫瘤細胞的遷移和腫瘤的轉移,相關研究成果以「Np63α is a common inhibitory target in oncogenicPI3K/Ras/Her2-induced cell motility andtumor metastasis」(Np63α是癌信號通路PI3K/Ras/Her2介導的細胞遷移的腫瘤轉移的共同作用靶點)為題於2017年5月16日在美國科學院院刊Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS)上在線發表。

本文第一單位為四川大學生命科學學院。四川大學生長代謝衰老研究中心肖智雄教授為通訊作者,胡琳珊博士、梁珊博士、陳虎博士為共同第一作者。四川大學,長江師範學院、波士頓大學、廈門大學、科學院上海生命科學研究院為合作研究單位。

臨床研究表明大多數癌症患者並非死於原發性癌症而是死於癌症的轉移。因此癌症轉移是癌症治療中的難題。導致癌症轉移的信號眾多,但其關鍵作用靶點及具體作用機制尚不完全清楚。原癌信號通路(包括PI3K、Ras和Her2)的異常激活與腫瘤發生髮展密切相關。編碼PI3K催化亞基p110α基因(PI3KCA)的H1047R點突變和RAS基因的G12V突變常發生在多種腫瘤中,導致腫瘤細胞惡性轉移。p110αH1047R和RasG12V通過AKT-FOXO3a信號通路抑制抗腫瘤蛋白Np63α的表達使腫瘤細胞遷移能力增強(如圖)。

另外,除了PI3K和Ras兩大癌信號通路以外,Her2的激活也可通過抑制Np63α表達而促進腫瘤轉移。動物模型證明重新表達Np63α可顯著抑制這三大癌信號通路引起的腫瘤轉移。另外,臨床資料庫分析發現侵襲性肺癌和乳腺癌中三大癌信號通路的激活與p63的表達下調顯著相關;臨床樣品分析發現FOXO3a的核外表達和p63的表達呈負相關。因此,Np63α是三大癌信號通路的共同作用靶點,在腫瘤轉移中起重要作用。這一發現有助於進一步闡明癌症轉移的機制,為臨床治療提供新的靶標。

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