綜述 | 惡性腫瘤患者圍手術期合理輸血

溫馨提示：本平台已開通文章搜索功能，可關注后發送關鍵詞體驗。

麻醉醫生請加微信號mzysteam

根治性手術是惡性腫瘤治療的常用手段，其特點是手術範圍較廣，並且術前腫瘤患者有一定的貧血發生率，因此圍手術期輸血有時不可避免。近年來，輸血治療與腫瘤的相關問題越來越受到重視。本文就輸血導致的惡性腫瘤患者圍手術期免疫功能下降，輸血與腫瘤複發轉移的關係，腫瘤患者自體血回輸問題等作簡要綜述。

1.輸血對腫瘤免疫功能的影響

輸血可抑制機體免疫功能，表現為非特異性免疫抑制和特異性免疫抑制。輸血可引起免疫調節因子的明顯改變，其中前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）和IL-2發揮重要作用，PGE2發揮強有力的免疫抑制作用，而IL-2具有增強免疫功能的作用。輸血后，單核巨噬細胞產生PGE2增加，PGE2具有較強的免疫抑制作用，其降低T細胞的活性，減弱巨噬細胞的抗腫瘤作用。Gaffer等研究發現，輸血后血漿PGE2水平立即升高，第4天達峰值，使機體產生了免疫抑制，降低了對腫瘤細胞的免疫力。另一方面，輸血后IL-2減少，可導致B細胞激活及抗體減少，自然殺傷細胞（natural killer cell,NK細胞）功能障礙。

NK細胞具有廣譜抗腫瘤作用，在機體T、B細胞功能低下時，NK細胞的作用就顯得尤為重要。Kwon等發現，結直腸癌患者輸血后，NK細胞活性及細胞數量均有明顯降低。Heiss等研究也發現，異體輸血后，結直腸癌患者術后NK細胞活性下降近50%。國內學者也發現，與未輸血組比較，腫瘤患者輸血后，外周血中T細胞亞群和NK細胞的數量及功能均顯著下降。NK細胞的活性高度依賴IL-2水平的維持，因此，認為輸血后NK細胞活性降低可能是IL-2減少所致。在腫瘤免疫方面，T細胞有控制和局限腫瘤細胞生長的作用。輸血后，T細胞對有絲分裂原的刺激反應減弱，殺傷性T細胞活性降低。異體血中的主要組織相容性複合體抗原與T細胞結合，阻止了殺傷性T細胞識別外來抗原，從而降低殺傷性T細胞的細胞毒作用，影響T細胞功能。

2.圍手術期輸血與腫瘤複發和遠期預后

腫瘤複發與多種因素有關，比如營養狀況、術前是否存在貧血、腫瘤類型及分期、可切除範圍、麻醉方法和麻醉時間、出血量以及術后併發症等，在眾多影響因素中，多數學者認為，圍手術期輸血與術后腫瘤複發存在密切關係。ojima等觀察了圍手術期輸血對接受根治性胃大部切除的胃癌患者長期生存的影響，使用Cox回歸模型分析，發現漿膜浸潤、淋巴結轉移、輸血是影響患者長期生存的危險因素，而基於多因素Logistic回歸分析發現，在胃癌的各個階段，輸血是影響患者預后的獨立危險因素。

Morgan等回顧分析了777例膀胱癌患者，其中323例接受圍手術期輸血，單因素分析發現，圍手術期輸血會增加術后病死率。然而，另有部分學者認為，圍手術期促瘤因素眾多，而並非只有圍手術期輸血這一因素，比如：首先，手術中切除腫瘤的操作可增加循環中腫瘤細胞的數量；其次，吸入麻醉藥和阿片類藥物可抑制細胞免疫功能；另外，創傷引起的炎症反應、手術引起的應激反應、高血糖、低體溫等都可顯著影響免疫細胞的功能，進而形成一種促瘤微環境。輸血本身可引起炎症反應和免疫抑制，可能加劇手術和麻醉造成的免疫抑制，但輸血是否增加了術后腫瘤複發的風險，從以下幾個方面進行探討。

2.1輸血與不輸血

儘管異體輸血不利於惡性腫瘤手術患者的長期預后，但由於惡性腫瘤患者慢性的機體消耗以及放化療后血細胞三系減少，輸血治療有時不可避免。兩項對結直腸癌和胃癌手術患者的薈萃分析表明，與圍手術期未輸血患者比較，輸血患者的平均住院時間、術后感染、腫瘤複發轉移、癌症相關病死率和全因病死率均升高。然而，最近Park等口¨研究發現，對接受根治性腎癌切除術的患者，圍手術期輸血和腫瘤學結果之間無顯著關聯，其並不增加。腎癌患者腫瘤複發概率、全因病死率；需要輸血的患者通常年齡偏大，較多合併症，較高的病理TNM分期，腫瘤較大。但是，此項研究中，輸血者比例僅佔11.7%，似乎需要納人更多的輸血病例進行觀察。因此，對於腫瘤患者而言，應嚴格掌握輸血指征，評價輸血治療的風險效益比，盡量減少異體輸血。

2.2去白紅細胞與不去白紅細胞的血製品

輸注的血製品中存在的白細胞及其產物會對免疫系統造成影響。因此，似乎輸注去白紅細胞可能會減輕免疫抑制和降低腫瘤複發。但是，這一結論目前尚缺乏有力的證據。一項動物實驗表明，自體血輸注和異體血輸注，相較白細胞而言，紅細胞對腫瘤的促進作用更加明顯。有學者發現，紅細胞中是否去除白細胞與結腸癌患者5年生存率或腫瘤複發無關。另有兩項隨機對照試驗Ⅲ彩。也並未發現輸注去白紅細胞能延長胃癌患者無瘤生存期。

2.3血製品輸注量、儲存時間和輸注時機

一項觀察性研究發現，圍手術期大量輸血（大於3個單位）與腫瘤複發相關。對於壺腹癌患者，術中輸血超過3個單位與縮短生存率的相對風險比為2.1，而食管癌患者術中輸血超過2個單位與生存期縮短的風險比為1.6，提示血製品的輸注量與生存率密切相關。目前比較有說服力的一項Meta分析發現，對於食管癌患者，術中輸注1～2個單位、3～4個單位、超過5個單位紅細胞時，可使術后腫瘤複發的風險分別增加40%、69%和102%；但其中也存在一種可能：即輸血量與腫瘤大小、手術難度和腫瘤分期有關，而需要大量輸血的患者其預后可能本身就較差。

另有研究發現，相對於未輸注血製品或輸注小於3個單位輸血的患者，在對腫瘤分級、淋巴結轉移和併發症進行校正後，術中輸注超過8個單位紅細胞時，患者結局更差。血製品的儲存時間也是影響腫瘤複發的一個因素。從動物模型中發現，延長血製品儲存時間可促進腫瘤的進展；相反，在一項隨機對照試驗中，輸注新鮮血和庫存血對結腸癌手術患者的腫瘤複發並無明顯的影響，另有回顧性研究也與這一結果一致。

從免疫調節的角度看，圍手術期輸血導致患者抗炎，促炎狀態改變，輸注庫存血可能比輸注新鮮血對免疫功能的影響更大。目前的實驗數據表明，輸注庫存血可能會促進腫瘤發展。輸注血製品的時機也是影響腫瘤複發的因素之一。研究發現，術前、術中和術后輸血，腫瘤的複發率分別增長50%、74%和36%；然而另有回顧性研究結果表明，對於胰腺癌手術患者，術后輸血反而有較高的病死率。另外一個與大量輸血相關的副作用是凝血功能障礙。圍手術期輸血，尤其是大量輸血引起的凝血功能異常，也可能對腫瘤的複發造成不良影響，但是這一觀點尚需臨床研究證實。

3.惡性腫瘤手術患者自體血輸注問題

術中自體血回收（intraoperative autotransfusion，IAT）在腫瘤患者術中應用是否存在潛在腫瘤細胞轉移風險，產生不良預后，尚有爭議。Hansen等報道，從腫瘤患者術中回收血里可檢測出腫瘤細胞，並在離體實驗和動物身上均表現出克隆再生和轉移能力。同時26%的患者血樣中可檢測出腫瘤細胞，因此，自體血回輸可能導致腫瘤細胞播散，腫瘤手術可能是自體血回輸的禁忌。然而，越來越多的研究認為腫瘤患者IAT並不是絕對禁忌。Gray等對62例前列腺癌手術患者使用IAT，同時加用白細胞濾器，與101例使用貯存式自體輸血的患者比較，發現兩者在術后前列腺特異性抗原水平及預后之間差異無統計學意義。Connor等對31例行宮頸癌根治術患者應用IAT，細胞學檢查回輸血中未發現腫瘤細胞；平均隨訪2年，無腫瘤播散疾病，早期生存率差異無統計學意義；說明對於上述腫瘤患者於術中行IAT是可行的，但IAT能否廣泛應用於不同組織來源的腫瘤患者，有待深入研究。

4.白細胞過濾器和回輸血熙射在自體血回輸中的應用

白細胞過濾器主要用於去除血製品中的白細胞，濾除率在99.3%以上。研究發現，白細胞過濾器同樣能濾除血製品中混雜的腫瘤細胞，將其應用於自體血回輸可部分解決腫瘤細胞污染的問題。Futamura等將胃癌MKN-74細胞和結腸癌COLM-2細胞加入健康血樣中，經過白細胞過濾器處理，利用PCR技術未檢測到腫瘤細胞。認為應用白細胞過濾器可以去除血液中混雜的腫瘤細胞，從而減少將腫瘤細胞回輸給患者所帶來的腫瘤複發或播散的風險。而在臨床研究方面，Kim等觀察了230例肝癌肝移植患者，術中使用了自體血回輸聯合白細胞過濾器，評價患者術后1、3、5年的無複發生存率，發現對肝癌肝移植患者使用自體血回輸與白細胞過濾器並不增加腫瘤複發風險。四川大學華西醫院麻醉科劉進教授課題組多年來致力於血液保護研究，在研究和實踐過程中，通過改變過濾膜的孔徑和處理方法，製造出新型濾器，稱為有核細胞凈化器，並通過研究評價了其清除回收血中腫瘤細胞的效力。

杜磊等觀察了肝癌手術患者20例，術中回收失血，洗滌后使用有核細胞凈化器處理，分別測定處理前後血液內有核細胞、紅細胞數量，血液內腫瘤細胞和幹細胞數量，以及血液內有核細胞的活性和增殖能力，結果發現有核細胞凈化器的紅細胞回收率達（93.9±3.4）%，且能夠破壞有核細胞的細胞膜，未被清除的細胞因被破壞或缺乏黏附活性也不再能夠生存，證明有核細胞凈化器能夠安全用於惡性腫瘤手術的血液回收。其課題組又進一步證明，與常規白細胞濾器比較，有核細胞過濾器不增加小鼠發生腫瘤的概率，可以高效地濾過腫瘤細胞。但是需要特別指出的是，以上僅僅是小樣本研究獲得的結果，此項技術尚未得到相關制度法規的支持。回輸血照射也為去除腫瘤細胞提供了另一種可行的途徑。Hansen等使用50Gy的劑量輻照回收血液后，腫瘤細胞可降至10～12個/L。細胞培養證明照射后的血液內不含具有增殖能力的細胞，但該方法存在操作複雜、不能及時回輸回收血液等問題。雖然白細胞過濾器和照射法對腫瘤細胞的清除在實驗中取得了令人滿意的效果，但為了能夠安全有效地應用於臨床，仍待更多的臨床試驗加以證實。

推薦閱讀：

麻醉醫生集團30+省市微信群誠邀您加入！

2017西安第一屆轉化醫學峰會暨《轉化醫學電子雜誌》 編委會年會招商函

2017西安第一屆轉化醫學峰會暨《轉化醫學電子雜誌》編委會年會邀請函第一輪通知

首屆血管通路圍術期專家研討會

各醫療媒體：《精準醫學網》理事會誠邀您加入

品牌醫生時代，麻醉醫生集團鑄就您的品牌！歡迎您投稿！

歡迎您在下方留言↓↓↓