關於腫瘤免疫療法，你應該知道的五個事實

最近《Nature Reviews Drug Discovery》發表了一篇有關這一領域的論文，為我們介紹了五個腫瘤免疫療法的常見誤區，並提供了一個直面事實與挑戰的全新視角。

在過去的2年中，研究人員、生物製藥公司和投資者對腫瘤免疫學領域產生了巨大的興趣。值得注意的是，免疫檢查點抑製劑被廣泛認為是腫瘤免疫治療的第一波方案，已經對黑色素瘤患者顯示出顯著生存效益，並且其益處逐步擴展到另外五種癌症適應症。目前，單是程序性細胞死亡蛋白1（PD1）和其配體PD-L1為靶標免疫檢查點抑製劑，就有近千個正在進行的臨床試驗，FDA已經為這些產品授予了13個突破性療法認定。行業內眾多人士預測，到2025年，腫瘤免疫學市場的價值將高達450億到1000億美元。

誤區1. 單靠腫瘤學免疫方法就可以治癒癌症。

事實：儘管最初的臨床結果充滿希望，但並非所有腫瘤類型都對免疫檢查點抑製劑有反應。甚至在一些「免疫原性（immunogenic）」腫瘤類型中，患者群體的無應答率高達40%～60％左右。然而，免疫腫瘤藥物被逐步定位成為大多數腫瘤類型的骨幹治療方案，諸多大型製藥公司均在該領域有所部署，相繼有產品和在研管道進入市場（圖1）。

▲各個主要抗PD1/PD-L1療法研發項目對癌症適應症的覆蓋（圖片來源：《Nature Reviews Drug Discovery》）

誤區2. 進入腫瘤免疫學市場需要超過10億美元的最低投資額。

事實：基於現有臨床試驗數量和類型的粗略估計，阿斯利康、百時美施貴寶、默沙東和羅氏各自在2016年輸出了高達10億美元的資金用於腫瘤免疫藥物的開發。然而，利用更集中的發展戰略，後來進入這一領域的企業可能不一定需要投入太多。特別是新的或小的製藥公司可以採取以下各種策略：

?瞄準跨多種組合和適應症的臨床研究。百時美施貴寶、默沙東和羅氏等早期進入者有廣泛的發展計劃。其他的公司可以考慮使用適應性試驗設計和合作夥伴關係來獲得組合和適應症的廣度。

?注重生物學機制或生物標誌物開發層面的深度。例如，諾華公司通過購買CoStim公司，獲得了兩個領域內首個（first-in-class）免疫檢查點抑製劑以啟動其第一個人體試驗。領軍者和挑戰者正在使用基於PD-L1的臨床試驗來確定失敗機制和生物標誌物，邁向新的組合目標。

?強調下一代治療手段和技術。例如，葛蘭素史克公司出售了其腫瘤組合，通過與Adaptimmune合作T細胞療法，來集中表觀遺傳學和下一代免疫腫瘤學的早期研發。

?投資於具有較大潛力和份額的適應症。例如，Celgene建立了多個合作夥伴關係，努力在血液/腫瘤學建立一個免疫腫瘤學項目，該領域已經擁有強大的市場。

誤區3. 面對大的適應症時，總有進入市場的空間。

事實：進入非小細胞肺癌適應症這樣的大型市場可能看起來很有吸引力，因為即使一小部分市場也有可能產生較大收益。然而隨著市場逐漸擁擠，市場區分對後繼進入者來說入門條件太高：臨床上需要顯示更高的功效或安全性；市場上則需要強大的銷售力量和良好公關。最後，競爭患者招募也可能對後期進入者提出挑戰。

誤區4. 檢查點抑製劑很快就會被基因編輯所掩蓋。

事實：精確進行基因編輯的能力激發了醫療、科學和投資界的巨大熱情，尤其是通用型細胞治療所帶來的希望。然而，基於基因組編輯的腫瘤學方法進入主流仍需要8-10年的光景。例如，第一個基於CRISPR-Cas9技術的美國臨床試驗最近才獲得批准。而同時，免疫腫瘤學方法會成為許多腫瘤類型治療的黃金標準。

誤區5. 已經建立的癌症治療（如放射治療、化療和靶向藥物）將被腫瘤免疫學療法完全替代。

事實：雖然免疫檢查點抑製劑變成幾種適應症新的護理標準，但對於許多其他適應症，腫瘤免疫學方法預期將主要發揮補充作用。很明顯，涉及PD1或PD-L1抑製劑的約700多種臨床組合中超過50％在試驗臂上與「化學放射」或建立的靶向試劑配對（圖2）。

▲圖二：領先葯企正在進行的腫瘤免疫學療法組合試驗（圖片來源：《Nature Reviews Drug Discovery》）

前進道路上的挑戰

鑒於目前令人印象深刻的早期臨床結果，聯合治療將成為未來的主要方向。事實上，各家公司越來越多地追求組合，甚至在一線治療設置上。然而廣泛的組合方案將需要強大的科學基礎，明確對患者進行亞分段和設計創新的適應性試驗。這有望帶來領域首個組合（first-in-combo）和領域最佳組合（best-in-combo）之類的新概念。

關注生物標誌物確定的更窄患者人群也是有必要的。由於部分PD-L1陰性患者對PD1或PD-L1抑製劑有反應，如何看待生物標誌物和伴隨診斷的相關有效性在整個領域仍有爭議。事實上也很對，PD-L1隻是複雜動態免疫系統中許多檢查點分子之一。再接下來的新一代治療挑戰中，我們期望在治療之前和之後能夠利用腫瘤進行免疫配製來限定新的患者區段，並確定免疫檢查點抑製劑是否可作為潛在的組合骨架或輔助療法。

我們相信，眾多患者將會從免疫療法中受益，並獲得越多、越好的護理。