濫用抗生素導致細菌"耐葯" 普通感染或再次致命?

世界正走向「后抗生素時代」，普通感染可能再次變得致命。如果當前趨勢繼續持續，複雜的干預措施，比如器官移植、關節置換、癌症化療以及照料早產兒等，都將變得更加困難，甚至過於危險。這甚至可能終結我們所熟悉的現代醫學。BBC Future欄目採訪多位專家，希望找到避免細菌對抗生素產生耐藥性最壞影響的方法，這是我們這個時代的巨大挑戰。

世界衛生組織總幹事陳馮富珍（Margaret Chan）2016年4月份在聯合國發表演講，警告人們警惕當今全球衛生領域面臨的最大威脅之一，即對抗生素治療沒有反應的感染問題變得日益普遍。這聽起來似乎讓人覺得有點兒聳人聽聞，但這可能不是危言聳聽。

全球抗生素的功效正在迅速減退，我們用來治療感染的藥物正在減少。如果我們繼續坐視這種趨勢發展而不進行干預，我們會發現，將來可能沒有一種抗生素可以用來治療任何類型的細菌感染。埃默里大學抗生素耐葯中心主任大衛·維斯博士（David Weiss）說：「這將真正改變我們所熟悉的生命，我們將再次回到哪怕擦傷這樣的小事故都可能導致死亡的時代。」

圖2：對處方藥物的過度使用和對抗生素的文化依賴導致了我們陷入今天的困境

但是也有個好消息：我們不可能坐視抗生素耐藥性的影響以當前速度持續下去。全世界都已經意識到了這個問題，許多組織、政府機構以及有關民眾都在努力避免最壞的情況。然而壞消息是，這個問題極其複雜和廣泛。由於細菌的性質、生存方式以及我們已經造成的破壞，世界將永遠無法完全免於抗生素耐藥性的困擾。

什麼是抗藥性？

假如你被葡萄球菌感染，過去使用青霉素很容易治療。但在今天，你感染的葡萄球菌很可能是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），它具有對抗抗生素的能力，而如今只有10%的感染不屬於MRSA。青霉素對它毫無用處。事實上，研究表明，每100個人中就有兩個人攜帶著MRSA細菌。

那麼抗生素耐藥性是如何產生的？就像人一樣，細菌也有DNA，它們的DNA同樣可發生突變或改變。然後，當外部世界與這些突變相互作用時，「適者生存」的規則意味著只有最強大的突變能夠生存下來。所以，當人類使用抗生素殺死細菌時，在某些情況下，這些細菌會自發地變異它們的基因，從而改變它們的構成，這樣抗生素就無法再殺死它們。存活下來的細菌通過簡單的交配（技術上稱為「接合」），將這些基因傳遞給其他細菌，而這些耐葯細菌可以在生物之間傳播。

其中比較棘手的問題就是，細菌可以在細菌物種中彼此共享這些基因，所以它們甚至不需要類似的遺傳機制就能傳遞這種抗藥性。人類和動物身上充滿了數以萬億計的不同類型細菌，而且彼此傳播抗藥性細菌。最重要的是，這種抗藥性也在我們體內的細菌之間傳播。因此，即使一個人或一隻動物在一生中只接觸過一次抗生素，它們也可會輕鬆感染上發生突變的細菌。

事實證明，細菌並不關心政治邊界或移民政策。例如，研究人員甚至在立陶宛和阿根廷的海鷗尾部發現了抗藥性細菌。這其中最重要的部分是，細菌耐藥性本質上屬於數字遊戲：越多人類使用抗生素殺死細菌，使用的抗生素種類越多，細菌產生新基因抵抗抗生素的機會就越多。我們使用的越少，細菌產生耐藥性的幾率就越少。

問題有多嚴重？

很難確定，但是美國疾病控制和預防中心（CDC）估計，僅在美國每年就有大約2.3萬人死於抗生素耐藥性感染。例如，他們估計美國每年用於治療艱難梭菌（Clostridium difficile）的抗生素會導致近50萬人被突變細菌感染，導致大約1.5萬人死亡。但是，美國傳染病學會專門負責政策和政府關係的發言人阿曼達·傑澤克（Amanda Jezek）說，總的死亡人數只是保守估計，實際數字可能更高。

圖3：專家警告說，抗生素耐藥性的世界可能改變我們已知的生命，甚至輕微的疾病都會危及生命。

與此同時，2015年發表在《自然》雜誌上的研究發現，在2000年到2010年間，全球抗生素消費增長了30%。世界衛生組織估計，僅就結核病而言，全世界大約有48萬人被這種疾病的耐藥性菌株感染。2014年，他們估計3.3%的結核病新病例對多種藥物產生抗藥性，複發病例中有20%的人產生抗藥性。他們還追蹤用於治療大腸桿菌、尿路感染、淋病、艾滋病、瘧疾、肺炎以及MRSA等藥物的耐藥性情況。

英國公共衛生部表示：「英國政府認為抗生素耐藥性的威脅與流感大流行和嚴重水災同樣嚴重。」如果不加以制止，抗生素耐藥性可能導致2050年全世界1000萬人死亡，經濟損失達66萬億英鎊。

為何如此嚴重？

理由很簡單，人類肆無忌憚地濫用抗生素所致。在過去數十年，無論是否出於病人要求或需要，醫生們都喜歡為他們開具抗生素。有些國家仍然認為抗生素是非處方葯，購買Anadin或Tylenol都非常容易。世界衛生組織抗菌項目主管馬克·施普倫格（Marc Sprenger）博士表示，瑞典和荷蘭等國家只偶爾使用抗生素，而大多數歐洲國家使用抗生素的可能性是前者的三倍。施普倫格說：「這與是否有更多人生病無關，而是一種文化現象。」

更重要的是，幾十年來，全世界的農業領域都喜歡向家畜和生產食物的動物提供大量抗生素，這不僅是減少感染的一種手段，而且也是增加產量的方法。雖然人類沒有攝取這些抗生素，但他們同樣受到寄生在這些動物體內的細菌的影響，而這些細菌的抗藥性不斷增強。

直到最近，美國實際上將抗生素列入動物生長所需營養，這意味著農民不需要處方就可獲得它們。為了說明這個問題：2016年11月份，在肉豬身上發現的大腸桿菌菌株對粘菌素產生抗性。而在美國，只有在人類感染達到最可怕的階段時，黏菌素才會作為最後手段，其他情況下都會使用其他抗生素治療。在不到六個月的時間裡，CDC在賓夕法尼亞州病人身上發現了大腸桿菌突變體。

那麼為什麼不開發細菌無法抵抗的新抗生素呢？距離製藥公司開發並銷售新式抗生素已經過去幾十年時間了。施普倫格說：「你可能希望有新的抗生素用於治療感染的耐葯細菌，但如果你看看新抗生素的發布時間表，它已經空白了近30年。」這是因為在大規模投資相對較少的情況下，研發任何新葯的過程都極其昂貴，而抗生素的潛在利潤也很低。

根據施普倫格的說法：「沒有禁止新抗生素使用的合法手段。」他的意思是，每當新的抗生素被公布后，沒有辦法阻止世界過度使用它。施普倫格說，在目前的使用水平下，新抗生素在細菌產生耐藥性之前的有效性只有兩年左右。

如何擺脫困境？

首先，整個世界都需要行動起來。2年前，當世界衛生組織成員國同意接受「全球行動計劃」時，這種情況曾出現過。從那時開始，抗生素耐藥性幾十年來始終成為備受關注的問題。該計劃列出了所有國家幫助減少抗藥性可以採取的廣泛解決辦法和最佳做法。施普倫格說：「這是歷史性的時刻。」

在那之前，唯一積极參与討論如何減少耐藥性的人絕大多數來自醫學界。施普倫格表示：「95%的世界人口現在生活在已經制定了『全國行動計劃』的國家。所有這些國家都增加了在教育、培訓和預防控制方面的活動。」然後，聯合國在去年的大會上重點討論了這個問題，這也是歷史上第四次討論衛生問題。就在今年5月份，20國集團領導人簽署了關於全球衛生的宣言，其中包括處理抗生素耐藥性問題。因此，它無疑成為世界領導人認真對待一個重大挑戰。

圖4：近年來，世界範圍內抗生素消費量急劇上升。有研究發現，在2000年到2010年間，全球消費增長了30%。

世衛組織行動計劃大部分重點在於醫院管理和監督方面。疾病預防與控制中心目前正與美國醫院密切合作，為它們提供安全、合理的抗生素處方指導和教育。美國疾病控制和預防中心的流行病學家凱瑟琳·弗萊明·杜特拉（Katherine Fleming Dutra）表示：「我們已經取得了一些進步。在過去的幾十年裡，我們看到美國對兒童處方葯減少，但在成年人身上取得的進步不大。成年人使用抗生素的比率始終比較穩定。」

當醫院和醫生開始減少處方后，下一步就是改變農業方面的規章制度。10年前，歐盟禁止抗生素作為生長促進劑。就在今年1月份，美國食物與藥品監督管理局也取消了抗生素的藥物標籤。據FDA下屬獸葯中心的科學政策副主任威廉·弗林（William Flynn）博士說：「我們真正認識到，農民需要認真對待和回應抗生素。令我們感到鼓舞的是，他們正在與我們合作，尋找辦法使之發揮作用。」

但其他國家需要效仿我們的努力。減少抗生素耐藥性最重要的步驟之一就是追蹤它。美國疾病預防與控制中心已經成立了「國家抗菌藥物監測系統（NARMS）。該機構副主任讓·帕特爾博士（Jean Patel）表示，「監視」抗藥性細菌是我們使命的重要組成部分。我們這樣做是為了衡量感染帶來的沉重負擔，同時也能找出抗藥性的不同特徵。這有助於我們制定如何防止耐藥性的策略。」

美國疾病預防與控制中心正資助美國各地的國家衛生部門（並與世界各地的實驗室協調），以維護抗生素耐藥性數據和樣本的網路。帕特爾說：「我們可以利用它評估全國的感染率情況，看看細菌發生了何種變化，測試殺菌新葯，我們也利用收集到的細菌幫助開發疫苗。」

但是，應該指出的是，隨著美國總統唐納德·川普（Donald Trump）提出削減預算的建議，這個方案的持續成功可能會受到威脅。疾病預防與控制中心的資金被削減了17%（約為12億美元）。但也有許多非傳統的方法正在嘗試中。喬治亞州的埃默里大學建立了獨特的抗生素耐葯中心，它的主要目標之一是利用國家監測系統收集的突變細菌以及醫生在診所中能夠發現的耐葯細菌，進行診斷測試。

抗生素耐葯中心主任大衛·維斯（David Weiss）說：「我們的目標是，將科學家、臨床醫生和流行病學家組織起來共同解決這個問題。這不是傳統上的方法，因為科學家與臨床醫生已經有了明確分工。我不是醫生，我需要從床醫生那裡了解到他們看到的許多情況，以幫助指導我們進行儘可能相關的研究。」

圖5：動物也會產生抗生素耐藥性，這意味著它們也可以把耐藥性細菌傳給人類

全面的、互相協作的方法可以發揮作用：去年，英國國家衛生服務局宣布，2015年抗生素處方比2014年減少了5.3%。該機構還稱，更負責任的開處方行為才是關鍵：它建議國民保健制度（NHS）在2015年開發更好的做法，旨在將抗生素處方在2013年到2014年的水平上削減10%。

最後，需要鼓勵新抗生素的研發。美國國家健康研究所與生物醫學高級研究和發展管理局成立了生物醫藥加速器CARB-X，這個基金撥款4800萬美元支持抗生素藥物發現項目。IDSA的傑澤克說：「他們在公司發現藥物的早期階段就為它們提供資金和技術支持，直到他們的產品可以進行臨床試驗。」

沿著這些方法，IDSA也正在制定規則，為臨床試驗提供資金，以便於企業能夠避免開發新抗生素的高額成本，並有機會從新抗生素中獲取利潤。隨著所有這些方案的共同努力，以及世界各地正在進行的類似努力，人們有望能夠設法解決這個問題。

然而傑澤克表示：「我們只能放緩耐藥性的發展速度，但卻無法完全阻止它，即便只是適當使用抗生素也有助於細菌出現耐藥性。」這意味著挑戰將永遠是巨大的。只要有人類以及那些人類攜帶和傳播的疾病，整個世界將不得不繼續為減少細菌對抗生素耐葯性而戰。