基因測序+液體活檢 滴血查癌登堂入室

腫瘤發生早期，影像學檢測難發現？

腫瘤發現后，組織活檢取樣太痛苦？

腫瘤術后複發難察覺？

基於下一代測序（NGS）的液體活檢技術正在解決這些問題！

液體活檢（liquid biopsy）是體外診斷的一個分支，通過血液或尿液對癌症等疾病做出分析診斷。

提到液體活檢技術，就不得不提「無創產檢（NIPT）之父」盧煜明教授。盧教授在收治一名孕婦時得到啟發，把胎兒疾病篩查和癌症檢測進行嫁接。

一名孕婦想通過NIPT技術檢測自己的胎兒是否健康。在檢測這名女性的血液后，發現有很多不正常的染色體，而這些染色體不是源於胎兒，而是淋巴細胞。進一步檢查后發現這名准媽媽不幸患有淋巴瘤。

在與產前篩查（NIPT）技術相同的理論支持下，盧煜明教授決定同時研究癌症的檢測。這一技術，我們現在稱為「癌症的液體活檢」。

傳統的癌症檢測主要依賴於影像學檢查和組織活檢，其靈敏度低且易造成創傷。

傳統的組織活檢技術有其無法克服的局限性，主要包括：腫瘤的異質性；某些患者自身情況不適合做組織活檢；手術有加速腫瘤轉移的風險；腫瘤監測的滯后性。

液體活檢相比於組織活檢的優勢在於：

1）無創；

2）能夠檢測傳統手段無法檢測到的腫瘤組織情況；

3）能夠反映腫瘤實時信息，實現動態監測，達到指導用藥、耐葯監測等目的；4）克服了腫瘤異質性，獲得更全面的腫瘤信息。

目前，癌症的液體活檢主要是利用血液中的循環腫瘤細胞（CTCs）、循環腫瘤DNA（ctDNA）、外泌體。

液體活檢在國內蓬勃興起。

開展液體活檢二代測序產品的公司主要有：

準確性如何？

本月發表在《癌細胞》（Cancer Cell）上的一篇文章首次利用腫瘤化的血小板RNA（TEPs）。運用ThromboSeq測序技術檢測了來自超過700名患者血液樣本中的5000個RNA分子，對早期和晚期的非小細胞肺癌（NSCLC）的檢出率分別為81%和88%。

這篇文章的兩位作者獲得了測序產品生產商Illumina公司的資助，而且作者自己是Grail公司的股東。

Grail公司的發言人表示，公司不會進一步發展這項技術。而Illumina公司對此未做出回應。

同樣在本月，發表在《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）上的一文中，約翰霍普金斯大學的維克多·維庫克斯庫（Victor Velculescu）領導的團隊對ctDNA進行大規模平行測序。

他們分析58個癌症基因，以檢測早期癌症。這項被稱為靶向誤差校正測序（TEC-Seq）的技術，對I期或II期結直腸癌、乳腺癌、肺癌和卵巢癌的體細胞突變檢出率分別為71％、59％、59％和68％。

個人基因組診斷（Personal Genome Diagnostics）公司擁有TEC-Seq的知識產權，並且正在將該技術運用於產品開發。但是，奇怪的是，該公司也表示，目前不打算商業化任何用於癌症早期檢測的產品。

相比之下，國內的企業對滴血查癌很是看好。

深圳的華大集團和其旗下的完整基因組學公司（Complete Genomics Inc.，2013年被BGI收購）在一位雌激素受體陽性/ HER2陰性轉移性乳腺癌患者身上確定了驅動突變和起源組織。公司計劃在不久的將來將更加先進、便宜的版本商業化。

開展液體活檢二代測序產品的公司主要有：

靶向測序

除了大規模非靶向測序，靶向測序也可以常規地從大量患者中確認潛在癌症突變。

發表在《癌症研究》（Cancer Research）上的文章，由Guardant健康公司和加州大學聖地亞哥分校（UCSD）的研究表明，對患有包括胃腸、腦和肺的各種癌症的670名患者的血液樣本進行液體活檢的第二代測序，檢測多達70個基因小組。63％的患者中至少有一個突變。該文作者Guardant使用目前市場化的Guardant360非侵入性泛癌血液檢測進行了數字測序。

在另外一篇《癌症研究》文章中，UCSD和Guardant團隊使用液體活檢的第二代測序，在442例未知原發癌患者的液體活檢中評估多達70個基因。作者發現除了其中一例具有潛在危險突變外，80％的患者有ctDNA突變，其中一例具有「潛在的可靶向改變」。

從這些近期發表的液體活檢的文章中我們可以看出，測序技術的發展和引入，可以提高液體活組織檢查的敏感性，並降低其錯誤陰性率。同時靶向測序技術緩解了人們對第二代測序大量反饋數據但方向不明確的信息的擔憂。

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參考文章：

http://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(17)30296-9