免疫治療「飛入」2.0時代，哪些癌症患者即將受益？

一年一度的美國臨床腫瘤學會(ASCO) 年會落幕了。一些新型靶向藥物臨床結果讓人欣喜，但免疫治療進展依然是最受關注的焦點。

我們都知道，隨著PD1抑製劑以及CAR-T細胞治療的橫空出世，免疫治療徹底改變了癌症科研和治療的理念，因為它展現了特別的優勢，比如：

能縮小晚期已經轉移並且耐葯的腫瘤。

療效持續時間長，甚至產生「超級倖存者」。

嚴重毒副作用比例低。

大家通常認為2011年CTLA4抑製劑ipilimumab上市，用於治療惡性黑色素瘤是現代免疫治療的開端，算是1.0版。在過去5年多，科研和臨床的共同努力，免疫2.0時代已經飛速到來。

今年ASCO發布的年度進展報告中，主題就是：「精準與聯合：免疫治療2.0」！

免疫治療2.0有三大特點：

1：適應症不斷擴大，越來越多癌症類型獲益。

2：從盲試，到開始嘗試尋找精準受益人群。

3：聯合治療趨勢明顯，出現一些好苗頭。

擴大適應症

免疫檢查點抑製劑，包括CTLA4抑製劑和PD1抑製劑，最初被批准用於黑色素瘤，但短短几年，節節勝利，已經被批准上市用於治療肺癌，膀胱癌，頭頸癌，腎癌，霍奇金淋巴瘤等。

除此之外，更是有成百上千個臨床試驗在各種各樣的癌症中嘗試。毫不誇張的說，大多數癌症都嘗試過，或者正在嘗試免疫療法。只有想不到，沒有做不到。

幸運的是，其中一些已經取得了積極成果，比如PD1抑製劑在早期臨床試驗中，對部分胃癌、肝癌、三陰型乳腺癌、卵巢癌、腦瘤等都展現了療效，如果大規模對照試驗能證實，有望儘快上市。

即使對已經上市的腫瘤類型，免疫藥物的應用範圍也越來越廣。

比如，大家一直想知道，如果發生腦轉，免疫藥物是否有效？這次有了一些答案。

這次會議上，CTLA4抑製劑和PD1抑製劑聯用，對黑色素瘤腦轉患者展現了非常不錯的療效，超過一半（55%）患者腦內腫瘤顯著縮小，其中21%的是腦內完全緩解！

毫無疑問，響應免疫檢查點抑製劑的癌症類型列表會越來越長，受益患者會越來越多。

相對來說，CAR-T細胞療法目前應用範圍比較局限，對實體瘤療效依然不佳。但它也從最初的急淋白血病，擴展到了非霍奇金淋巴瘤，多發性骨髓瘤等。這次會議上，中美兩家公司開發的新型BCMA-CAR-T，用於治療晚期耐葯或者複發的多發性骨髓瘤，有效率達到100%，成了最大的黑馬！

預測受益人群

一個本質問題變得越來越重要：為什麼目前的免疫療法只在一部分患者身上有效？

看似同樣的癌症類型（比如都是肺癌），為什麼有人能被臨床治癒，有人腫瘤反而加速生長？

我們能否預測誰適合（或不適合）用某種免疫療法？

科學家才剛剛開始回答這些問題。

不少臨床數據顯示，在某些特定類型的腫瘤患者中（比如非鱗非小細胞肺癌），PD-L1表達越高，PD-1抑製劑治療的獲益越多。

另一個指標是腫瘤基因突變數量。在不少腫瘤里，都發現基因突變特別多的，對PD1抑製劑的響應率比較高。

比如，最近PD1抑製劑被批准用於 MSI-H腫瘤，一種基因突變很多的亞型。

PD1抑製劑對MSI-H的結直腸癌治療效果很不錯，有大約40%腫瘤顯著縮小。但同樣是結直腸癌，如果是突變少的MSS亞型，同樣的免疫療法就幾乎完全無效。

為什麼突變多腫瘤容易響應免疫檢查點抑製劑呢？

因為腫瘤躲避免疫系統追殺有兩大類方法：

1：裝清純。冒充正常細胞，不被免疫系統發現。

2：撕破臉。即使被發現，也用各種手段來不讓免疫細胞發揮功能。

突變越多的癌細胞，長得和正常細胞越不一樣，也就越容易被免疫細胞識別。這就像一個罵髒話，戴墨鏡，渾身青龍白虎的流氓，容易被警察發現。

這種癌細胞自然沒法「裝清純」，只能「撕破臉」。它們常用手段之一就是開啟免疫檢查點。這就像流氓明目張胆給警察行賄，讓他睜隻眼閉隻眼。

PD1抑製劑的作用，就是消除癌細胞的抑制，喚醒免疫細胞，因此，對於突變多的「撕破臉型」癌症治療效果比較好。

除了PD-L1表達，基因突變數量，還有一些別的猜想，比如T細胞活性、腫瘤大小、腸道菌群組成等，但它們都需要臨床驗證。

無論如何，目前看來，決定免疫療法效果是多個因素共同作用的結果，沒有任何單一指標可以準確預測療效。

免疫療法的精準醫療，還有很長路要走。

聯合治療

癌症治療中，很多時候1+1>2。

無論是化療還是靶向藥物，都有聯合治療效果遠比單獨一種葯更好的例子。

由於很多患者對PD1抑製劑單獨使用不響應，自然而然的，大家開始嘗試各式各樣的組合療法，包括免疫療法+免疫療法，免疫療法+靶向療法，免疫療法+放療，免疫療法+化療等等。

PD1抑製劑和CTLA4抑製劑單獨用於治療黑色素瘤時都有效果，但兩者組合后，比任何一個單獨使用的響應率和生存率都要更高。

除了已經上市的藥物，還有很多新的所謂二代免疫藥物，比如LAG3抑製劑，TIM3抑製劑，IDO抑製劑等，都在嘗試和PD1/PD-L1抑製劑聯合使用，看能否增加它們的效果。

這次ASCO會議讓我們看到了一些希望。

比如，臨床結果顯示，對PD1抑製劑本身已經耐葯的黑色素瘤，如果表達LAG3，那麼LAG3抑製劑和PD1抑製劑聯用，20%的患者腫瘤能再次縮小。

除了和免疫新葯聯用，PD1抑製劑和化療葯聯合使用，也在肺癌中展現了不錯的效果，有望成為1線治療。

另外，免疫藥物和靶向葯聯用，和放療聯用，也都有大量的臨床試驗正在進行，值得期待。

寫在最後

雖然才短短几年，但毫無疑問，免疫療法已經徹底改變了癌症研究和治療的思路。

但我們還不能滿足，因為目前響應免疫療法的患者依然是少數。2017年，我們擁抱免疫療法2.0時代。通過基礎和臨床科研，繼續了解癌症，克服目前療法的局限和缺點，是我們奮鬥的目標。

（部分信息參考了BMS官方網站）

參考文獻：

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