對於阿爾茨海默病，抗生素或許是把雙刃劍

阿爾茨海默病，俗稱老年痴獃或老年認知障礙，是一種老年人中常見的中樞神經系統退行性疾病，其主要的病理特點包括神經細胞外β-澱粉樣蛋白聚集形成的老年斑，神經細胞內tau蛋白過度磷酸化形成的神經纖維纏結以及中樞神經系統中負責免疫功能的小膠質細胞的炎症。其中，β-澱粉樣蛋白聚集形成老年斑在阿爾茨海默病的發病過程中扮演著重要的角色，而神經炎症的程度則被認為能夠影響阿爾茨海默病患者認知能力下降的速率。

最近，芝加哥大學的研究人員發現給小鼠長期使用廣譜抗生素能夠降低β-澱粉樣蛋白斑塊的產生，並且能夠通過降低斑塊周圍的反應性膠質細胞增生來影響神經炎症反應，該研究發表在2016年7月21日的《Scientific Reports》雜誌上。研究團隊給予小鼠五到六個月時間的大劑量的廣譜抗生素治療，儘管與對照組相比，腸道微生物總量相似，但是腸道菌群的組成和多樣性變化顯著。抗生素處理的小鼠的血液中炎症調節因子的水平也發生了變化，特別是CCL11 CXCL16，LIX，TIMP-1和NFαR1的水平明顯升高。同時，抗生素治療組小鼠的腦內β-澱粉樣蛋白斑塊的產生率相對於對照組明顯降低，斑塊周邊的反應性膠質細胞增生明顯降低（包括星形膠質細胞和小神經膠質細胞），小神經膠質細胞的形態也發生明顯的變化。腸道微生物的組成和多樣性在調節免疫系統活動中發揮重要作用，抗生素的長期治療導致的腸道微生物的重大變化可能在降低β-澱粉樣蛋白斑塊的產生和阿爾茨海默病的發展進程中發揮重要作用。

那麼，問題來了，抗生素真的可用來治療阿爾茨海默病嗎？咱們先看看兩項今年發表的其它的研究。

一項是今年2月奧地利格拉茨醫科大學的研究人員在《Brain, Behavior, and Immunity》雜誌上發表的研究成果。研究人員發現給小鼠持續灌胃抗生素11天會嚴重破壞結腸腸道微生物的組成，同時顯著降低結腸內容物中微生物代謝物的水平，特別是一些短鏈脂肪酸如乙酸、丙酸和丁酸的水平。抗生素處理的小鼠在新穎物體識別實驗中表現出記憶受損，說明出現一定程度的認知損傷。這種認知的損傷與一些特定的腦區中認知相關的信號分析的表達變化有關，尤其是腦源性神經營養因子，NMDA受體，五羥色胺轉運體和神經肽Y的變化。

另一項是今年5月德國的研究團隊在《Cell Reports》上發表的成果。研究人員同樣使用廣譜的抗生素處理小鼠7周，大量殺死小鼠的腸道細菌，結果發現小鼠大腦海馬體的神經發生受到影響，腦細胞的新生明顯降低，同時這些小鼠在記憶測試中也表現出明顯的記憶損傷。

上述兩項研究都表明抗生素處理會影響小鼠的記憶，導致認知障礙，而認知障礙也是阿爾茨海默病的病理表現之一。這些研究結果又似乎表明抗生素可能會誘導阿爾茨海默病的發生。不同的研究似乎出現了截然相反的結果，抗生素也因此而變得撲朔迷離。

下面我們就一起來分析一下這幾個實驗之間的差異：

首先：所選擇的實驗動物。抗生素使用降低β-澱粉樣蛋白斑塊的產生的實驗中所使用的動物為APPSWE/PS1ΔE9轉基因小鼠，這是一種阿爾茨海默病的小鼠模型；而後兩個實驗中均使用的是C57BL/6野生型小鼠。這說明對於正常的小鼠，抗生素的使用會破壞其正常的菌群，進而導致認知損傷；而對於阿爾茨海默病的小鼠模型，其腸道菌群可能處於一種不健康的狀態，某些潛在致病菌的數量增加，而廣譜抗生素的使用可能殺死這些潛在的致病菌，降低其對機體的損傷，進而緩解阿爾茨海默病的癥狀。總結起來就是說，對於健康的人群，抗生素的使用可能破壞正常的腸道菌群，進而影響宿主健康；而對於疾病的人群，其腸道菌群往往發生了變化，在這種情況下使用抗生素抑制某些細菌的過度增長則可能延緩疾病的進程。

第二，所使用的抗生素的種類。抗生素使用降低β-澱粉樣蛋白斑塊的產生的實驗中所使用的抗生素為慶大黴素、萬古黴素、甲硝唑、新黴素、氨苄青霉素、卡那黴素、粘桿菌素和頭孢哌酮的混合物；第二個實驗中所使用的抗生素為氨苄青霉素、桿菌肽、美羅培南、新黴素和萬古黴素的混合物；第三個實驗中所使用的抗生素為氨苄青霉素加舒巴坦、萬古黴素、環丙沙星、亞胺培南加西司他丁和甲硝唑的混合物。不同的實驗所使用的抗生素種類不盡相同，同時抗生素使用的劑量和抗生素處理的時間也不盡相同，這些都可能造成對腸道菌群不同程度的破壞。

第三，抗生素作用的性別差異。抗生素的使用對β-澱粉樣蛋白斑塊的產生的影響具有性別差異，只是對雄性小鼠有影響，而對於雌性小鼠無此影響，並不能改變雌性小鼠腦內β-澱粉樣蛋白斑塊的產生。第二個實驗中使用的是成年的雄性小鼠，而第三個實驗中使用的是雌性小鼠。這就有意思了，給正常的小鼠使用抗生素似乎不分性別的影響小鼠的認知行為，但是給阿爾茨海默病的小鼠使用抗生素，可以緩解雄性小鼠的癥狀卻對雌性小鼠沒有作用。看來對於女性使用抗生素還需要考慮考慮。

第四，任何一個實驗都有自己的側重點，不可能把所有方面都考慮進去。目前有很多研究探討了抗生素的各種危害。在第一個實驗中，研究人員發現抗生素的使用可以降低β-澱粉樣蛋白斑塊的產生，進而推斷其在阿爾茨海默病治療中的作用，但是並沒有評估阿爾茨海默病另一個重要的病理指標，也就是認知功能。而對於阿爾茨海默病患者來說，提高其認知功能，可能對於患者本身和患者家庭更加重要。如果說抗生素長期使用雖然可以降低β-澱粉樣蛋白斑塊的產生，但是卻像其它兩項研究一樣導致認知功能的損傷，或許就更加得不償失了。對於其它一些藥物的研究也是類似，在評估藥物的治療效果的同時，也應該評估藥物可能的副作用或危害，如果藥物對於身體的弊大於利時，或許就該從長計議了。

總而言之，對於阿爾茨海默病，抗生素或許是把雙刃劍，抗生素能否成為治療阿爾茨海默病的新方法仍有很多東西值得我們去研究和發掘。抗生素的種類、劑量和使用時間，患者的性別，抗生素的潛在危害都是我們需要去認真考慮的因素。對於健康人群，抗生素切忌濫用。不過縱觀這些研究都提示我們，腸道微生物可能在阿爾茨海默病的發生和發展中起著非常重要的作用，從調整腸道微生物的角度考慮，或許對於緩解阿爾茨海默病具有重要意義。當然了，調整腸道微生物的方法很多，不只是使用抗生素，良好的生活習慣和飲食習慣或許是調整腸道微生物，預防和治療疾病的最佳手段。

參考文獻：

Minter, M. R., et al. (2016)."Antibiotic-induced perturbations in gut microbial diversity influencesneuro-inflammation and amyloidosis in a murine model of Alzheimer's disease."Scientific Reports 6: 30028.

Frohlich, E. E., et al. (2016). "Cognitiveimpairment by antibiotic-induced gut dysbiosis: Analysis of gutmicrobiota-brain communication." Brain Behav Immun 56: 140-155.

Mohle, L., et al. (2016). "Ly6C(hi) MonocytesProvide a Link between Antibiotic-Induced Changes in Gut Microbiota and AdultHippocampal Neurogenesis." Cell Reports 15(9): 1945-1956.