BMJ綜述：2型糖尿病微血管併發症，血糖控制外的預防措施(超全總結)

研究型醫院學會糖尿病學專業委員會聯合醫咖會推出新欄目：研醫論道。針對糖尿病領域的指南、最新文獻、會議資訊，學會專家深度解讀，全方位剖析領域熱點！第3期由解放軍昆明總醫院內分泌科的鞠海兵教授帶來。本欄目將持續更新，敬請關注！

微血管併發症（視網膜病變、腎臟病變和神經病變）影響億萬2型糖尿病患者，這些病變常常影響長期生病和控制不佳的人群，但是這些併發症在2型糖尿病剛診斷時或即將確立診斷時就存在。這些併發症的存在和疾病進展會導致視力、腎臟和神經功能喪失，肢體活動和認知能力受損，差的生活質量，就業和勞動能力受限，增加病人自己和社會的經濟負擔。假如這些病變得不到控制和治療，將會導致不可逆的損傷甚至死亡。

這篇綜述聚焦於2型糖尿病微血管併發症患者血糖控制之外的初級和次級預防。討論的干預措施來源於主要的學術組織的指南提出的標準的治療措施，和發表於過去十年的一些研究推薦的干預措施。系統性回顧和大型的、多中心的隨機臨床試驗等高級別的證據被優先選用，當高質量的證據缺乏時會納入一些小型的試驗。

所有類型的糖尿病都會發生糖尿病微血管併發症（DMC）。這篇綜述聚焦於2型糖尿病患者的DMC。糖尿病視網膜病變會導致視力損傷，增加跌倒和最終失明的風險。糖尿病腎臟病變會導致嚴重的慢性腎臟疾病（CKD），需要腎臟移植治療，甚至死亡。糖尿病自主神經病變和糖尿病周圍神經病變（DPN）會導致體位性低血壓，自理能力下降，足部潰瘍和肢體截肢。所有的這三種DMC損傷功能和生活質量，導致殘疾，降低就業力和勞動能。

各國和國際的指南強調在疾病的早期及時和強化的干預措施，個體化的治療目標，藥物和使用方法。糖尿病併發症的檢查和治療是這些干預措施的主要組成部分。強的證據支持需要達到和維持適當的血糖控制來阻止微血管併發症的發生（一級預防）或進展（二級預防）。

這篇綜述排除了DMC預防中血糖控制這個有良好作用的角色，而是聚焦於所有其他潛在的成功的預防措施。顯而易見的，高血糖造成細胞的損傷和其它一些因素是這三種DMC的共同機制，而其他的易患因素可能會在此文中分享。這包括了生化和分子途徑，比如增加的多元醇通路途徑，增加的糖基化終產物的形成，蛋白激酶C的激活和增加的己糖胺途徑。

這篇綜述聚焦於過去十年發表的2型糖尿病DMC一級和二級預防的干預措施（box1）,也討論了即將進行的試驗、認識的不足和新的策略，提供了一個實踐框架來指導接診DMC病人的專家和臨床醫生。

box 1：2型糖尿病微血管病變病人的一級預防和二級預防

一級預防：阻止或延遲併發症的發生

• 預防和管理已知的可改變的危險因素：通過改善生活方式和藥物干預高血壓病、血脂代謝異常、肥胖和吸煙等。

• 篩查疾病發生的先兆癥狀，及早干預，預防病變的發生。

二級預防：減少已經存在的併發症的進展和損害

• 疾病早期階段的篩查，及早診斷，通過強化干預減慢疾病進展。

• 對已知危險因素的持續干預，被推薦的特定的目標值（例如說，比起高血壓的預防或治療的目標為收縮壓<140mmHg，一個更低的收縮壓控制目標用來阻止疾病的進展可能更為合理）。

• 監視疾病的進展並實施策略來減少病變對患者主要結局的影響，比如生活質量和自理能力。

• 疾病遺傳易感性的檢查能進一步強化疾病早期篩查的干預建議（例如，如果證據顯示一個糖尿病病人有糖尿病併發症基因易感性，他應該要更積極地控制危險因素）。基因篩查應該成為未來臨床醫療的一部分，因為基因危險性的探查能夠促進更多進展性的干預措施來阻止或延遲疾病進展，增強對危險因素的干預作用，實施更多達標的措施。

本文用醫學主題詞（MeSH）檢索2006年1月1日到2016年12月30日Cochrane系統評價、PudMed和荷蘭醫學文摘資料庫，檢索詞包括「糖尿病」，「微血管併發症」，「糖尿病視網膜病變」，「糖尿病腎病」，和「糖尿病周圍神經病變」，與檢索詞「預防」和「進展」合併檢索。此外，本文根據綜述中提到的特殊的干預措施進行了個性化的檢索。檢索語言包括英語、西班牙語和葡萄牙語，或者從其餘的語言翻譯過來的。本文參閱文章標題和摘要，將主要是強調血糖控制措施的文章排除在外。

本文優先選用系統評價和meta分析，設計良好的大型的多中心隨機臨床試驗（RCTs）。當這些高質量的證據缺乏時，會納入一些小的，或沒有安慰劑對照的RCTs或者隊列研究來突出高水平證據的缺乏和進一步研究的需要。對於新的治療方法的部分，本文使用了相似的研究方法來關注註冊在www.clinicaltrials.gov 的RCTs。本文選擇的研究包括納入了積極的受試者和羅列了即將發生結果的研究，還包括在上述資料庫中個體化的研究。

2型糖尿病是一種有全球性影響的慢性進展性疾病。2015年，在世界範圍內有4.15億患者，並且預期到2040年增加到6.42億患者，佔全球人口的10%。這種增長直接影響到糖尿病微血管併發症的發病率和流行病學。

大約三分之一的2型糖尿病病人會發展為視網膜病變，四分之一會發展為腎臟病變，二分之一會發展為神經病變。發展為DMC的風險在病程長的時候（或者是病情沒有控制好的時候）會更大。而且，這些數據可能被低估，因為DMC在糖尿病診斷時就可能存在，而在世界範圍內有數以百萬計的糖尿病病人是沒有被診斷的。

當考慮一級和二級預防的目標干預措施時，了解2型糖尿病的每一種微血管併發症的病理生理的路徑和危險因素是重要的。這篇文章沒有提供導致終末器官損害的病理生理的路徑和危險因素的深入討論。一些病理生理和危險因素是糖尿病視網膜病變、腎臟病變和神經病變三種微血管病變共有的，一些是分屬不同病變的。

糖尿病微血管病變共有的病理生理學（PP）和危險因素（RF）

• PP：高血糖包括氧化應激和糖基化終末產物形成、前炎性細胞因子的釋放、慢性炎症反應、PKC的激活、TGF-β上調。

• RF：高血壓和血脂紊亂。

糖尿病視網膜病變的病理生理和危險因素

• PP：高血糖包括NOS的調節異常、VEGF的調節異常及血管新生。

• RF：種族（亞洲人、黑人、西班牙人等），已存在的腎病史。

糖尿病腎臟病變的病理生理和危險因素

• PP:高血糖包括糖基化終末產物的形成，局部RAAS的激活，血管生成素的過度表達。

• RF：持續的腎臟病變、高尿酸、腎病家族史、之前存在的大血管病變或視網膜病變。

糖尿病神經病變的病理生理和危險因素

• PP：高血糖包括：多元醇累積、鈉鉀ATP活性的下降、軸突內鈉的累積

• RF：糖尿病的嚴重性和病程，吸煙，肥胖。

儘管糖尿病視網膜病變能導致逐步發生的視力喪失和最終的失明，但病人一點也感覺不到它的發生。大約10.5%的2型糖尿病病人在被診斷時有糖尿病視網膜病變的特徵，儘管2016年美國眼科學學會的指南推薦每年進行糖尿病視網膜病變的篩查，但只有60%的病人能夠做到。

最近更多的社區的研究報道了更低的篩查率和檢查率，特別是低收入地區和少數民族地區，儘管提供了相關的服務，但病人不理解篩查的重要性和必要性。有效的篩查和隨訪需要快速而精確的檢查視網膜的病變，同時要教育病人認識到這項篩查的必要性。因為沒有能夠提前讓我們干預的視網膜病變的前期臨床表現，因此，篩查視網膜病變的目的在於疾病的早期診斷，從而指導進一步的二級預防的干預措施（防止疾病進展和不可逆性的損害）。

複診頻率

所有主要的指南（美國糖尿病協會（ADA），美國眼科學會，英國國家健康與治療優化研究所（NICE））推薦所有新診斷的2型糖尿病病人都要進行視網膜病變的篩查。他們一致同意需要散瞳和專科醫師的全面檢查。

ADA和NICE同意進一步篩查的頻率要根據第一次全面檢查的結果決定。如果已經有視網膜病變，ADA推薦至少每年應該進一步檢查，NICE推薦儘早由眼科醫生檢查，如果視網膜病變病情穩定，不需要每年檢查1次；如果沒有視網膜病變，進一步的檢查可以為每2年一次。如果未來的基因評估能夠判斷哪些病人糖尿病視網膜病變病情進展的風險低，將會有利於決定複診的頻率。

ADA指南指出儘管眼底照相作為一個篩查工具，但不能代替全面綜合的眼部檢查，提供服務。NICE的指南強調眼底照相要由訓練有素的專業人員操作，以保證照相的質量。儘管由視網膜病變專家在擴瞳狀態下檢查是評價視網膜病變的金標準，但也要考慮到條件限制、費用和病人安全問題。隨著電子眼底照相技術的進步和遠程醫療的發展可能可以解決這些問題。

2016年的一項研究在正規的專業的眼科學評估之前，推薦使用單一視野的眼底照相來初步篩查糖尿病視網膜病變。這項印度的小型的初步研究招納了99個病人，使用一個配有智能手機和20D鏡頭的眼底照相機。研究者們報道他們能夠從眼底視網膜錄像中獲得高質量的眼底影像資料。他們認為這個方法能夠幫助病人與他們的醫生聯繫，便於了解病情和參與治療，並可能使之成為大規模篩查視網膜病變的便宜工具。

測量眼底血管形狀和直徑被推薦為2型糖尿病視網膜病變進展的標誌，而且檢查能夠在視網膜病變進展前就獲得，並且認為是預測嚴重的增殖性視網膜病變的發生和進展的一個工具。英國生物樣本庫中的前瞻性隊列人群中有最大的視網膜資料庫。超過11500幅患有或未患糖尿病視網膜病變的病人視網膜圖像資料被收集用於臨床試驗和改善糖尿病視網膜病變結局的研究。

新的技術方法需要在涵蓋不同人口和環境的大型多中心RCTs中得到檢測證實，之後才能推薦為視網膜病變篩查的工具。同時需要成本效益分析來評估他們的財務可行性。最近一項日本的研究對篩查視網膜病變的新技術進行了成本效用分析，發現儘管花費如預料中的增加，但生活質量得到改善，而且40歲以上成年人的失明減少了16%。

血壓的控制

發表於2015年的一項系統性回顧和meta分析評估了血壓干預有利於減少糖尿病視網膜病變的證據。它包括了9512名有或沒有高血壓的2型糖尿病病人的15個RCTs，接受標準的或更加積極的血壓干預措施。

作者強調了以前研究中的降壓目標與現在的標準之間的不同。以前的研究中強化治療收縮壓（SBP）的目標為低於150mmHg，保守治療的目標低於180mmHg。最近的研究，強化治療的目標為低於120mmHg，標準治療為低於140mmHg。作者報道採用更加強化的血壓控制目標明顯降低糖尿病視網膜病變發病率20%，但對糖尿病視網膜病變的疾病進展率沒有降低，而且基線血壓對研究結果不產生影響。

第二個系統性回顧和meta分析也發表於2015年，包括21個RCTs（13823名病人），比較了血管緊張素轉換酶（ACE）抑製劑或者血管緊張素受體拮抗劑（ARB）單葯治療和其他降壓藥相比的療效。結果是相似的：腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）限制了糖尿病視網膜病變的發生但不能阻止其進展。接受ACEI治療且血壓正常的病人的獲益較大，視網膜病變進展的風險減少16%，但增加了50%的複發風險。使用ARBs的患者對糖尿病視網膜病變的進展沒有影響，且病變複發的可能性增加32%。

第三個系統性回顧和meta分析也發表於2015年，評價所有的降壓藥對包括糖尿病視網膜病變影響的多重療效。45個RCTs中16個針對糖尿病視網膜病變的研究。結果表明收縮壓降低10mmHg可以減少13%的糖尿病視網膜病變的風險，而且不同的降壓藥之間沒有看到顯著差異，也不受基線血壓的影響。

血壓控制的程度

控制糖尿病心血管風險活動的研究(ACCORD)是一個包括10251名存在心血管疾病的高風險2型糖尿病參與者的大型RCT。4733名沒有血脂異常的糖尿病患者參與了ACCORD血壓研究，病人被隨機分配到強化血壓控制組（控制目標<120mmHg）和標準控制組（控制目標<140mmHg）。儘管沒有看到心血管獲益，但強化血壓控制組減慢了糖尿病視網膜病變疾病的進展率。

一項發表於2016年的系統性回顧和mete分析，包括了比較降壓藥和安慰劑療效的49個RCTs。結果表明，如果基線收縮壓高於140 mmHg，降低收縮壓能改善心血管風險，降低全因死亡率和心肌梗塞風險。基線收縮壓高於150 mmHg的患者，降低收縮壓還能減少心血管死亡率、卒中和終末期腎臟疾病。基線收縮壓140-150mmHg組，降低收縮壓減少心衰。但是收縮壓低於140mmHg組，降低收縮壓有增加心血管死亡風險和全因死亡風險的趨勢，沒有發現包括腎臟病變和進展為終末期腎病的微血管併發症的額外獲益。

過氧化物酶增殖物激活受體α激動劑：非諾貝特

非諾貝特治療糖尿病研究(FIELD研究)評估了非諾貝特的治療（200mg/天）對9795例血糖控制良好（基線糖化血紅蛋白6.9%）的短期病程（平均5年）的2型糖尿病患者的治療。大部分受試者（84%）的糖尿病是單純飲食控制，或是飲食控制加一種降糖葯，大部分受試者沒有視網膜病變（基線患病率為8%）或明顯的血脂異常。非諾貝特的治療可以明顯降低糖尿病視網膜病變病情的進展，同時減少31%需要激光治療的風險。

ACCORD-EYE研究包括2856名使用辛伐他汀的病人，隨機分配到加非諾貝特組或安慰劑組，來評估糖尿病視網膜病變的病情進展。受試者患2型糖尿病平均病程10年，平均年齡61.6歲，其中一半患者已經存在糖尿病視網膜病變，但沒有使用激光光凝術或玻璃體切除術治療的增殖期視網膜病變。接受非諾貝特治療組與安慰劑組比較，視網膜病變病情的進展風險減少40%。

FIELD研究和ACCORD研究中非諾貝特組的受益似乎和血脂譜的改善不相關，但甘油三酯升高同時伴有高密度脂蛋白膽固醇下降的病人獲益更大。最近，一項大型英國回顧性隊列研究比較暴露或沒有暴露給非諾貝特的2型糖尿病病人視網膜病變的病情進展。這項研究包括來自700個中心的5038名病人，隨訪5年發現暴露於非諾貝特組的人群糖尿病視網膜病變的發生率明顯減少。

研究的局限性在於這是一項回顧性研究，但是結果支持非諾貝特在1級預防中的作用。考慮到獲益和風險，包括那些需要和他汀聯用的患者，非諾貝特是一種糖尿病視網膜病變的輔助治療。體外研究提示其作用機制包括對炎症、血管再生和細胞凋亡的拮抗作用，動物模型的研究結果也提示了非諾貝特改善視網膜病變的作用。

2013年澳大利亞成為第一個批准非諾貝特作為糖尿病視網膜病變2級預防藥物的國家。2013年加拿大視網膜病變指南強烈推薦了非諾貝特。2016年ADA指南提到非諾貝特可能減慢糖尿病視網膜病變的進展，但是不考慮把它作為強烈的推薦。

一項評估非諾貝特對循環中內皮起源細胞作用研究，這將增加我們對非諾貝特在糖尿病視網膜病變的1級和2級預防中潛在作用的認識。這篇研究原預計在2015年12月完成，但是結果還未發布。

激光光凝術用於治療非中心糖尿病黃斑水腫

激光光凝術是嚴重的糖尿病視網膜病變的治療手段，利用光能量阻止視網膜來新生血管形成，限制糖尿病視網膜病變的發展，並維持視力功能。

一項2014年的系統回顧評估了激光光凝術治療與沒有治療或延遲治療相比較，其在糖尿病視網膜病變中的作用。包括了5個RCTs，4項研究是增殖性糖尿病視網膜病變，1項研究是非增殖性糖尿病視網膜病變。激光光凝術顯著的減少51%疾病進展的風險和54%12個月期間嚴重的視力喪失的風險。但這些研究中沒有一項報道了病人相關的結局，比如生活質量、疼痛、駕駛執照的取消、或視網膜剝離，這些都將在未來的研究中加以完善。

玻璃體內注藥用於中心性糖尿病黃斑水腫

血管內皮生長因子（VEGF）是一個潛在的血管生成的和血管滲透性因子，被認為在糖尿病視網膜病變的病理生理中有重要作用。直接阻止VEGF的藥物包括哌加他尼鈉、蘭尼單抗和貝伐單抗。抗VEGF的藥物在局部麻醉下注入治療可能會作為一線治療用於嚴重的糖尿病視網膜病變而替代激光光凝術治療。儘管如此，它的療效存在變異性，而激光光凝術可能會一直需要用於控制疾病的進展。

2個RCTs肯定了蘭尼單抗用於糖尿病黃斑水腫（DME）的短期獲益（12個月）。第一項2010年的研究比較了0.5mg蘭尼單抗玻璃體內注射加上激光治療與單純激光治療組相比較的療效。研究發現蘭尼單抗和激光治療組與沒有接受蘭尼單抗組相比，視力靈敏度有很大的改善。

另一項發表於2011年的研究，是蘭尼單抗單葯治療或聯合激光治療與激光單一治療糖尿病黃斑水腫的研究（RESTORE研究）。302名2型糖尿病病人被隨機分到蘭尼單抗（0.5mg）組、蘭尼單抗加激光治療組和激光治療組。使用蘭尼單抗治療的病人在治療1個月和12個月視力靈敏度均有改善，而沒有使用蘭尼單抗治療的病人的視力靈敏度沒有改善。另外，這項研究包括了健康相關生活質量的評估，使用了國家眼科研究所視力功能問捲來評估，結果表明綜合分數和視力相關性量表均有顯著的改善。

一項2013年的多中心的RCT研究比較了蘭尼單抗不同注射頻率治療糖尿病黃斑水腫不同隨訪時間療效的研究（READ-2研究）。這項研究包括了使用蘭尼單抗治療的33名病人、激光治療的34名病人、蘭尼單抗加激光治療的34名病人。研究結果顯示每組患者均有獲益，提示糖尿病黃斑水腫病人有異質性，一些病人在更高頻率的注射下得到改善，而另一些病人更少的注射頻率也得到改善。另外一些接受激光治療或蘭尼單抗加激光治療的病人糖尿病黃斑水腫（DME）的得到治癒。

2015年一項評估70名有嚴重糖尿病視網膜病變病人的視力相關生活質量變化的RCT研究。受試者隨機分配到聚焦/網格激光治療組和蘭尼單抗玻璃體內注射組，兩組的基線視網膜參數是相似的。6個月後，遠距離視力靈敏度、近距離視力靈敏度、中心視網膜厚度和視力相關生活質量在蘭尼單抗治療組改善更明顯。儘管受限於病程、樣本量大小和研究設計，研究結果支持抗VEGF藥物作為一種治療伴黃斑水腫的嚴重糖尿病糖尿病視網膜病變的干預措施。

一項正在進行的多中心RCT研究將322名病人隨機分配到抗VEGF藥物阿柏西普組、激光光凝術組和對照組。評價治療對增殖性視網膜病變2級預防的療效，評價指標包括新生血管形成的發展、糖尿病視網膜病變的病程、糖尿病黃斑水腫的發展和糖尿病黃斑水腫的非局部的治療。研究計劃2022年1月結束。

蛋白激酶C抑製劑：魯伯斯塔

魯伯斯塔是一種蛋白激酶C抑製劑，據一些體內和體外試驗報道，它通過抗血管生成作用來減少糖尿病視網膜病變的視力喪失。儘管如此，在基線存在更多嚴重的視網膜病變患者或者使用32mg/天的大劑量之前，獲益似乎是有限的。

一項隨訪685名較重的非增殖期糖尿病視網膜病變病人的研究表明，魯伯斯塔32mg/天與安慰劑組相比較（PKC-DRS2研究），患者視力明顯改善、視力喪失的患者明顯減少，糖尿病黃斑水腫的進展和需要激光治療的風險明顯減少。隨後，2007年的一項RCT比較了魯伯斯塔不同劑量和安慰劑治療686名糖尿病非中心黃斑水腫的病人30個月 （PKC-DMES研究）。儘管魯伯斯塔沒有減少激光光凝術治療的需要，但明顯的延遲了34%有視力風險的糖尿病黃斑水腫的病變進展。

一項延長的PKC-DRS2研究表明，接受5年魯伯斯塔治療的患者與治療2年的患者相比，6年後視力喪失的比例明顯下降（8% v 26%）。儘管研究設計有一定的局限性，結果提示魯伯斯塔在延緩嚴重的糖尿病視網膜病變疾病進展中起到一定的作用。

其他的藥物

本文的文獻檢索到一些有助於延緩糖尿病視網膜病變進展的藥物，如芪明顆粒、羥苯磺酸鈣和綠茶。然而，相關證據的力度因為文獻內容極少而顯得太弱。

肥胖（代謝）外科手術

最近的觀察性研究表明肥胖外科手術可能提供在血糖控制作用之外的一個糖尿病微血管併發症的獲益。這歸功於繼體重減輕之後的糖尿病視網膜病變危險因素的改進。然而，其他觀察性研究提示手術后儘管血糖得到改善，但出現糖尿病視網膜病變進一步惡化或新發的糖尿病視網膜病變。

一項2015年的系統回顧和meta分析評估了4個非隨機案例系列研究，80名術前無糖尿病視網膜病變的患者術后糖尿病視網膜病變患病率為7.5%。68名術前有糖尿病視網膜病變的患者術后僅19.2%病情改善，57.4%沒有變化，而23.5%病情進展。

最近，一項小型的觀察型研究表明，對於擬行肥胖外科手術的2型糖尿病病人的糖尿病視網膜病變的眼科學評估和圍手術期監測頻率沒有特別的不同。隨後，一項大型的10年隨訪回顧性研究評估了4683名擬行肥胖外科手術的病人的糖尿病微血管併發症的風險。這項研究表明，術后糖尿病病情緩解的患者與病情未得到緩解的患者相比，新發的糖尿病微血管併發症減少29%，甚至在一些糖尿病最初緩解後來又複發的病人中新發的糖尿病微血管併發症風險也是減少的。

當然，長期的前瞻性研究需要監控肥胖外科手術在糖尿病視網膜病變和其他糖尿病微血管併發症方面的效果。值得注意的是，治療肥胖是一個2型糖尿病管理中不可缺乏的一部分。考慮到肥胖症的流行，我們可以預計會有更多患2型糖尿病和糖尿病視網膜病變的病人需要肥胖外科手術。

ADA和NICE推薦在診斷2型糖尿病的時候和以後每一年都要檢測隨機尿蛋白和肌酐的比值（UACR）和腎小球濾過率。指南推薦在六個月期間，選擇至少三次樣本，並且當兩次樣本異常時定義為糖尿病腎臟病變。NICE指南對尿蛋白進行了分期（A1期<3mg/mmol，A2期3-30mg/mmol，A3期>30mg/mmol）。ADA指南指出影響尿蛋白的因素包括運動、發熱、充血性心力衰竭、顯著的高血糖、月經期和顯著的高血壓可能會提高尿白蛋白肌酐比。

血壓的控制

ADA和NICE指南推薦除外已存在高血壓或腎臟疾病的患者，糖尿病患者至少每年應監測一次血壓。兩份指南一致推薦對於沒有糖尿病腎病的患者血壓控制目標為低於140/90mmHg，NICE強調有糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病或者腦血管損傷的病人的血壓目標為低於130/80mmHg，ADA不推薦舒張壓（DBP）低於70mmHg（或老年人低於60mmHg），因為可能導致不良結局。

特別指出的是，到目前為止還沒有專門設計的RCTs評估是否強化降低收縮壓可阻止糖尿病微血管併發症的發生。不伴舒張壓降低的持續的收縮壓降低，可能證明有挑戰甚至風險，特別是有動脈硬化的老年人。在有糖尿病但是沒有糖尿病腎病的情況下（1級預防），收縮壓應該控制在130mmHg以下，特別是在糖尿病微血管併發症高風險的少數民族，比如亞裔，非洲裔美國人，和西班牙裔人群。

此外，一項招募了9361名無糖尿病參與者的收縮壓干預試驗研究（SPRINT）在2016年的會議上引起關注。研究表明目標血壓為120mmHg組較140mmHg組有更多的獲益，因此，對於有2型糖尿病而沒有微血管併發症的患者可能從血壓接近120mmHg的1級預防中獲益。

2006年的一項系統性回顧評價了ACEI和ARBs作為糖尿病腎病二級預防的利與弊。它納入38個ACEI研究和4個ARBs研究，與安慰劑比較，ACEI和ARBs這兩種葯都顯示了相似的好作用（緩解或預防蛋白尿和終末期腎病的疾病進展，成倍的減少肌酐）。1篇包括了7個研究的綜述比較了ACEI和ARBs的療效，結果表明，ACEI使用最大耐受劑量提供更大的額外的生存獲益，然而ARBs沒有減少全因死亡率，而且ACEI花費少，他們建議作為一線選擇。

ROADMAP是歐洲的一項大型多中心RCT，招募了4447名2型糖尿病病人，基線血壓在130/80mmHg以上或服用降壓藥，沒有蛋白尿。隨訪3.2年顯示，奧美沙坦延遲了25%的蛋白尿發病的時間，這個結果獨立於基線收縮壓的水平。研究的局限性包括病人本身以及病人之間的尿蛋白的差異，較短的隨訪時間，較為困難分開藥物的具體的作用和與血壓降低相關的作用。2016年對ROADMAP研究的隨訪報告指出服用奧美沙坦的病人有一個持續的尿蛋白的減少。

2014年ROADMAP研究的亞組分析表明心率與糖尿病腎病預后相關。訪視期間使用心率記錄，發現服用奧美沙坦組中基線心率較慢的患者減少蛋白尿的風險。然而，這篇分析的主要局限性在於伴隨使用的負性心率藥物。

2012年的一項系統性回顧關注抗高血壓藥物的作用。它包括26個RCTs（61264名有或沒有高血壓和腎臟病變的病人），比較每一種降壓藥和安慰劑或其他藥物的作用。8個著眼於ACEI在降低新發腎臟病變風險方面的作用的研究表明，ACEI顯著的減少29%伴或不伴高血壓病人的糖尿病腎病。5個研究（1253名受試者）比較ACEI和鈣通道阻滯劑（CCBs）並發現相似的結果，另5個研究（7653名受試者）著眼於ARBs，沒有發現新發腎臟疾病的明顯的減少。

另一項2012年的系統回顧評估2型糖尿病使用ACEI和ARBs與其他的降壓藥相比（18個研究）和與安慰劑相比（13個研究）的腎臟方面結果。與安慰劑比較，ACEI/ARBs減少疾病進展為終末期腎病風險20%，成倍的減少血清肌酐水平24%，減少尿蛋白大於300mg/天的病人的尿蛋白風險33%，而每天的尿蛋白在30mg和300mg之間沒有不同。與其他的降壓藥相比，在進展為終末期腎病和蛋白尿方面沒有明顯的不同。這篇分析的局限性是沒有血壓的資料。

一項日本/試驗隨機將557名有蛋白尿的病人隨機分配到奧美沙坦組和安慰劑組，在平均隨訪3.2年以後，奧美沙坦組沒有看到一個額外的腎臟獲益。另一個小型的日本研究有68名蛋白尿的早期糖尿病腎病病人使用替美沙坦，12個月的干預措施后，這些患者蛋白尿明顯減少，作者指出相較於其他以前的ARBs（奧美沙坦，坎地沙坦，氯沙坦），替米沙坦可能更有效。

2013年的一項納入了169例受試者的RCT研究對比了氯沙坦與安慰劑對美國2型糖尿病病人隨訪6年的作用。通過檢測腎臟功能（GFR）的和結構（通過腎臟活檢測量腎小球系膜體積分數）的指標，結果顯示，氯沙坦只在病人基線有蛋白尿時能改善結構性結局（減少腎小球系膜體積分數，增加過濾表面積密度）；當病人基線為正常白蛋白尿時參數沒有明顯的不同。研究的局限性在於特殊的亞種人群，19%的受試者為妊娠婦女這個混雜事件，以及同時使用其他的降壓藥。

一個隨訪報告指出本土美國人的腎臟形態測定決定的結構變數可預測腎臟功能的喪失。這個結果表明基線腎臟結構參數在預測RAAS干預措施預防糖尿病腎病作用方面的潛在功能。

總之，2型糖尿病患者中有指征行降壓治療者可以處方RAAS阻滯劑為一線治療，證據支持ACE抑製劑優於ARBs，並優於其他的替代藥物。

10年前研究者們曾推測聯用ACEI和ARBs比單葯治療有更多的獲益。替米沙坦單葯和聯用雷米普利全球終點試驗研究（ONTARGET研究）是一項大型的RCT，隨機分配25620名病人到雷米普利組（8586人），替米沙坦組（8502人）和聯合用藥組（8502人）。雖然ARB和ACEI聯用減少尿蛋白更優於單用ACEI，但是兩種藥物聯用加重了腎臟透析的不良結局，血清肌酐成倍升高，並且增加9%死亡風險。此外，低血壓事件和因低血壓而中止治療也更加頻繁的出現在聯合用藥組。儘管這是一個重要的研究，但它沒有聚焦在2型糖尿病腎臟病變。

一個小型的巴西研究評估了56個有蛋白尿的病人聯用依那普利和氯沙坦，結果提示加用ARB沒有額外的獲益。

隨後，退伍軍人事務糖尿病腎臟病變研究（VANEPHRON-D）評價了使用氯沙坦聯用賴諾普利治療的療效。研究招募了1448名2型糖尿病病人，腎小球濾過率（GFR）為30-89.9ml/min/1.73m2，尿白蛋白/肌酐比大於300mg/mmol，用氯沙坦治療並隨機加用賴諾普利或安慰劑。這項研究因為增加急性腎臟損傷和高鉀血症發生率而提前中止。

隨後2015年的一項meta分析納入了157個研究，包括43256名受試者，大部分患2型糖尿病和慢性腎臟病變，研究目的是調查聯用多種降壓藥的利與弊。結果表明，聯用ACEI和ARB是最有效的終末期腎病（ESRD）的治療，沒有明顯的增加急性腎臟損傷或高鉀血症。研究結果提示每1000個成人2型糖尿病和慢性腎臟疾病病人聯用ACEI和ARB治療1年，將有14個病人避免終末期腎病，促進208人蛋白尿消退，以55人急性腎臟損傷和135人高鉀血症為代價。研究設計存在的問題和數據的可用性是該系統評價的局限性。

最近，2016年另一個meta分析用相對的設計評估2型糖尿病聯用RAAS阻滯劑和其他降壓藥的腎臟結果。再一次提示ACEI加ARB聯用治療並不優於兩者之中任一單葯治療，並且存在如上所述的相同的風險。

在過去十年裡，有一些關於甾體（安體舒通和依普利酮）和非甾體（finerenone）鹽皮質激素受體拮抗劑的相關研究。2006年的一項多中心RCT研究評估了依普利酮不同劑量和安慰劑對照。12周以後，依普利酮組尿蛋白明顯減少，沒有高鉀血症增加。

2006年一項小型的RCT研究比較了服用ACEI或ARB的病人加用安體舒通或安慰劑。結果表明與安慰劑組相比，加用安體舒通的治療增加了抗蛋白尿的作用，尿蛋白減少40.6%，而安慰劑組沒有變化。後面還有一些其他的研究。

一項發表於2014年的系統回顧和meta分析評價了依普利酮和安體舒通單用或聯合ACEI或ARB對慢性腎臟疾病患者和蛋白尿患者的影響。27個入選的研究（1549名受試者）中，其中13個研究包括了2型糖尿病腎病病人。研究中沒有觀察到兩組在死亡、心血管事件、終末期腎病和腎小球濾過率惡化等方面明顯的差異。至於在降低蛋白尿方面，安體舒通聯用ACEI或ARB組要優於單純ACEI組或ARB組以及ACEI聯用ARB組。但高鉀血症風險和男性乳房增生發生率更高。

對6個針對糖尿病腎病病人的研究進行分析，結果顯示服用安體舒通后可減少48%的蛋白尿發生率；依普利酮聯用ACEI或ARB組，與ACEI組或ARB組或ACEI與ARB聯用組相比較，在高鉀血症的發生中沒有明顯的差異；有5個研究顯示與服用ACEI，ARB或ACEI聯用ARB相比較，依普利酮加ACEI或ARB治療組的尿白蛋白/尿蛋白減少，這些結果提示醛固酮拮抗劑降低尿蛋白的有益作用。

最近，2016年一項系統性回顧分析的目的在於平衡安體舒通的獲益和慢性腎臟疾病高血鉀的風險。19個研究（1644名受試者）被納入，大部分是糖尿病腎病導致的慢性腎臟疾病，和上述結果相似，安體舒通聯合ACEI或ARB的治療顯著的改善血壓和尿蛋白的控制，但是增加高鉀血症的風險。

以往較小的研究提出非二氫吡啶類鈣離子通道拮抗劑（CCB）維拉帕米在減少尿蛋白方面可以獲益。一項大型多中心隨機試驗（BENEDICT研究）納入1204例同時患有2型糖尿病、高血壓，但無白蛋白尿的患者，隨機分為群多普利聯合維拉帕米治療組、各單葯治療組和安慰劑對照組。試驗結果發現蛋白尿在ACEI單葯治療組（6%）和CCB聯合ACEI治療組（5.7%）比CCB單葯治療組（11.9%）和安慰劑組（10%）的發生率更低。因而作者得出這樣的結論：CCB和ACEI聯合治療可以減少蛋白尿的發生，即使校正收縮壓和舒張壓后結果同前。

研究者隨訪一個由281名出現蛋白尿患者的亞組（BENEDICT-B研究），並隨機把他們分到CCB聯合ACEI治療組，與ACEI單葯治療組。隨訪2年發現CCB聯合ACEI治療組並沒有腎功能的改善。

一項2014年的系統性回顧評價了早期或晚期轉診行腎臟專科治療對生活質量方面的獲益。納入了40個隊列研究（63887病人），沒有找到隨機對照研究。病人早期轉診將更有可能獲得腎臟替代治療：腹膜透析（危險比1.74，1.64to1.84），更早的動靜脈瘺處置（3.22，2.92to3.5）和死亡率下降（0.61，0.55to0.67）。儘管這些研究的質量僅是低到中等，分析呈現高度的異質性，調查結果還是一致的表明早期轉診的收益。

過氧化物酶增殖物激活受體α激動劑對於糖尿病腎病的治療效果在以往小型研究中所得到的結論並不一致。FIELD研究，上面糖尿病視網膜病變的部分描述過，評估糖尿病腎病作為第三級的預先設定的結果，評價疾病進展到終末期腎病（ESRD）、透析、腎臟移植或死於腎臟疾病。

這項研究隨機分配9795名GFR為30ml/min/1.73m2或超過這個值的2型糖尿病患者到非諾貝特200mg組和安慰劑組。研究發現儘管長期使用非諾貝特治療中度慢性腎臟疾病是沒有損害的，但是也沒有獲益。目前沒有更新的研究來評估是否這些藥物能夠延緩糖尿病腎病的進展。

鈉離子/葡萄糖協同轉運蛋白2抑製劑

鈉離子/葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑製劑除了血糖控制的期望效益之外，對糖尿病腎病的治療也有潛在作用，這在過去幾年裡是被推崇的。一項最初的研究調查SGLT-2抑製劑達格列凈在腎臟葡萄糖重吸收的參數方面的作用。這個研究納入24例（其中12例為糖尿病，12例為健康對照），結果發現糖尿病患者腎臟葡萄糖重吸收的閾值是不正常的。

另一個小型隨機對照試驗旨在觀察SGLT-2抑製劑對GFR的改善，該研究納入75例未合併糖尿病腎病的2型糖尿病患者，並隨機分組為SGLT-2抑製劑組、氫氯噻嗪組和安慰劑組。結果發現有利的GFR改變與收縮壓的良好控制和循環血容量的減少相關。相關試驗及小鼠模型均支持這個假說，但是在大鼠模型中沒有發現其具有腎臟保護作用。儘管其對2型糖尿病作用的直接機制尚不完全明了，但小型短期的研究提示SGLT-2抑製劑增加了動脈硬化和血管阻力相關標記物，並可能有直接的腎臟血管作用。與RAAS系統潛在的交互作用表明其獨立作用於腎小管的功能可以與ACEI/ARB產生協同效應。

最新發布的一項多中心隨機對照試驗，納入7020名2型糖尿病患者，旨在觀察依帕列凈與2型糖尿病患者心血管事件及死亡率的相關性。該研究分為依帕列凈10或25mg/天組和安慰劑組。主要終點是心血管事件的綜合性結局，但是這項研究有預先設定的微血管結局，其包括糖尿病腎病相關結局。在平均隨訪3.1年後發現，與安慰劑組比較，接受依帕列凈治療組糖尿病腎病的發生率低，且不易惡化。額外的獲益是血壓和糖化血紅蛋白的下降，使這一類藥物成為未來研究的熱點。

己酮可可鹼治療糖尿病腎病開始於30年以前，它的抗炎、抗纖維化和抗細胞增生的作用，可能有助於糖尿病腎病的二級預防。一項韓國的多中心RCT研究評估174名糖尿病腎病病人使用己酮可可鹼1200mg/天的作用，受試者尿蛋白/肌酐>30mg/g。己酮可可鹼組蛋白尿明顯減少，但是腎小球濾過率（GFR）在兩組間沒有差異。

早期的一項墨西哥RCT研究評估相同劑量在更長療程（12個月）的研究結果和韓國的研究相似。一個較新的單中心西班牙RCT研究評估己酮可可鹼在169名使用ACEI或ARB治療的3-4期慢性腎臟疾病中的作用。結果顯示己酮可可鹼治療可以減少尿蛋白和減慢腎小球濾過率的下降。儘管這三個研究樣本量較小，但在不同人種中都得出己酮可可鹼治療糖尿病腎病有益的結果。

最近，2個系統回顧著眼於己酮可可鹼在減慢糖尿病腎病或非糖尿病腎臟疾病進展中的療效和安全性。第一篇綜述（2015）包括8個RCTs（587名2型糖尿病病人），平均療程5個月。5個研究顯示了尿蛋白排泄率的減少，而另外3個研究顯示了尿白蛋白的減少，己酮可可鹼減少蛋白尿的作用獨立於血壓的變化。

第二篇綜述（2016）包括了26個隨機和半隨機試驗，其中24個聚焦於糖尿病腎病（1049名2型糖尿病病人）。結果顯示基線尿蛋白高的亞組患者尿白蛋白減少，腎臟功能（腎小球濾過率/肌酐清除率）也有改善，但總的尿蛋白排泄和血肌酐水平沒有改善。兩篇系統綜述受限於納入研究的質量和療程，同時作者提出應該去評估硬終點而不是用研究結果代替。

這種口服的抗氧化和炎症調節劑被推薦來預防晚期糖尿病腎病的進展。2011年一項的二期、雙盲RCT試驗研究了227名成人糖尿病伴慢性腎臟疾病（GFR 20-45ml/min/1.73m2），病人被分配到安慰劑組和不同劑量的甲基巴多索隆組。儘管，接受抗氧化劑治療的患者的GFR增加，但沒有劑量依耐性。

2015年的一篇綜述闡述了2型糖尿病伴慢性腎臟疾病的三期甲基巴多索隆評估（BEACON）試驗。因為過多的不良後果（心力衰竭，非致命性心肌梗塞，和腦卒中，心血管疾病性死亡），該試驗在第九個月被迫中止。這種藥物不可能再進行研究，也沒有找到更新的報道。

蛋白激酶C抑製劑甲磺酸魯伯斯塔

魯伯斯塔是一種對PKC-β亞型高度特異的抑製劑，與轉化生長因子β、纖維蛋白及膠原的濃度增加相關，而這些因素可能導致糖尿病腎病損傷（腎小球增大、細胞外堆積、氧化應激反應和蛋白尿）。幾個有限的人類和動物的研究提示它的腎臟保護作用。

一個研究隨機分配707名病人到魯伯斯塔和安慰劑組，平均隨訪2.7年，研究結果顯示，儘管對腎病預后（UACR的變化和GFR的估算）有改善的趨勢，但兩組間並沒有統計學差異。目前還沒有該類藥物用於治療糖尿病腎病的進一步相關研究。

在過去10年，報道提示無癥狀性的高尿酸血症是新發的和糖尿病腎病進展的獨立危險因素。但支持2型糖尿病病人治療高尿酸血症后的糖尿病腎病獲益的證據不強，只有少數臨床試驗方面的報道，沒有找到相關的隨機對照試驗。

2015年的一個隨機、開放、平行對照研究，其納入176例2型糖尿病及無癥狀性高尿酸血症的患者，其中82例接受別嘌呤醇治療，70例為對照組，沒有使用安慰劑，3年隨訪后，接受別嘌呤醇治療組的GFR和UACR均得到改善。

2014年一個關於糖尿病與血管病相互作用的亞組分析：在ADVANCE研究中探討過酒精的作用。在調整混雜因素后，中度的酒精攝入與無酒精攝入相比，糖尿病腎病和糖尿病視網膜病變進展發生率降低。值得注意的是，這個差異並沒有很明顯（調整危險比0.85，0.73 to 0.99；P=0.03）。考慮到回顧性分析的局限性，潛在的偏見，研究結果的受限，所得出的結論並不支持中度酒精攝入，但也並沒有要求去限制飲酒量或戒除飲酒。

2015年的一篇系統回顧探尋了2型糖尿病病人經歷肥胖外科手術后的腎臟獲益。11個研究（530個病人）被納入meta分析，只有一個研究有對照組。分析對比術前和術后尿白蛋白肌酐比（UACR）和尿白蛋白/天。結果表明UACR和尿白蛋白/天均有改善，也沒有腎臟損害的證據。但需要對糖尿病腎病可逆轉性的長期研究，包括與病人相關的結果。

即將進行的「手術和最佳藥物阻止超重糖尿病病人微血管併發症的研究」（PROMISE）是一項多中心RCT，計劃招募100名2型糖尿病病人，伴體重增加（體重指數28-35）和腎功能損傷（測定GFR 30-60ml/min/1.73m2和尿蛋白）。所有病人將接受最佳的藥物治療，而50人將被隨機分配到胃分流術組，干預隨訪3年，主要終點是通過碘海醇清除率判斷腎臟功能。研究完成的日期估計是2017年12月。

糖尿病外周感覺運動神經病變是糖尿病神經病變最常見且需進一步研究的類型。目前存在的幾種其他類型神經病變（自主神經病變：低血糖不感知，靜息性心動過速，直立性低血壓，胃輕癱，便秘或腹瀉，大便失禁，勃起功能障礙，神經性膀胱功能障礙和多汗症），對於這些類型的神經病變的1級及2級預防尚缺乏相關證據。通過病史及檢查來評估糖尿病患者神經病變，一些研究詳細的描述了幾種檢查糖尿病神經病變的特殊工具。本文的重點討論糖尿病外周感覺運動神經病變即糖尿病周圍神經（DPN）。

篩查

在作出糖尿病周圍神經病變的診斷前，所有其他潛在原因（酒精、化療、維生素B12缺乏、甲狀腺機能減退、腎臟疾病、副腫瘤綜合症（多發骨髓瘤、支氣管癌），HIV感染，慢性炎症性脫髓鞘性多發性神經病，遺傳性神經病，脈管炎）都必須被排除。ADA指南強調，DPN是一個排除性診斷。篩查試驗包括10g尼龍絲試驗和針刺覺、溫度覺、震動覺中至少有一個是陽性，診斷糖尿病時及每年篩查1次。

α-硫辛酸是一種由德國引進的強抗氧化劑。2004年基於4個隨機對照試驗涉及1258例患者的數據（2型糖尿病患者病程超過10年，合併DPN達2年半）作的1項meta分析顯示3周的α-硫辛酸治療與安慰劑相比療效明顯。檢測指標包括神經系統癥狀（疼痛、燒灼感、感覺異常、麻木）和神經損害評分，包括虛弱、反應能力、觸覺、震動覺及本體感覺。

2009年一項多中心、雙盲隨機試驗，納入460例輕度至中度DPN患者，以600mg /日α-硫辛酸治療與安慰劑對比隨訪4年。結果發現對於主要終點（神經損傷評分和神經電生理檢查）無明顯影響。但對臨床癥狀的改善及降低病變進展具有一定作用。儘管有這些發現，但沒有更多新近的研究被發表。α-硫辛酸在德國是被批准應用於糖尿病神經病變的治療，世界上的其他國家還未被批准使用。

這類藥物通過多元醇途徑抑制山梨醇和果糖堆積，早期的研究主要來源於日本及美國德研究者。2006年一項日本開放標籤、多中心隨機對照試驗將289名患者分配到ARI(醛糖還原酶抑製劑)依帕司他組和305例安慰劑對照組，進行3年隨訪后發現，DPN患者正中神經傳導速度增加，而對心血管自主神經沒有獲益。日本另一研究給予相似的干預，結果報道患者麻木及感覺過敏癥狀減輕。

2007年一項系統性回顧評估了ARIs在DPN相關功能障礙疾病進展中的效果，其中32項隨機對照試驗中僅僅有13項獲得足夠的數據進行分析，最終ARI組與安慰劑組無統計學差異。菲達司他被用來減輕因結腸、乳腺、前列腺、肺癌及哮喘等炎性紊亂所致的氧化應激。研究發現ARIs可能給糖尿病患者改善炎症及血管增殖方面帶來獲益。

為了增加ARIs的有效性及安全性，基礎科學針對ARIs分子結構特徵進行了一些研究。近期，一個動物模型把雷尼司他和依帕司他作了對比，發現兩種葯都在DPN患者神經傳導速度方面得到改善，同時雷尼司他起到一定預防白內障的作用。儘管如此，依帕司他是唯一在日本被批准使用於DPN治療的ARI藥物。

PKC抑製劑魯伯斯塔

2013年的一項系統性回顧旨在評估魯伯斯塔（ruboxistaurin）（蛋白激酶C抑製劑）在糖尿病周圍神經病變患者中的療效與安全性。它包括六項隨機對照研究(共285名參與者)至少有6個月的干預，神經癥狀評分和振動檢測閾值等臨床指標的改變作為主要結果，並將生活質量列為次要結果。總體研究表明主要結果無明顯差異，但在一項研究中提示魯伯斯塔能明顯改善神經癥狀評分，在兩項研究中，次要結果得到明顯改善，生活質量評分採用的是諾福克糖尿病神經病變患者生活質量問卷（QOL-DN）。

運動

2004年一項系統性回顧總結出了目前尚缺乏證據來支持運動對於DPN人群功能恢復的有效性。不管怎樣，運動是糖尿病個體化綜合管理中一個必不可少的成分，尤其對於2型糖尿病患者而言更為中重要，因此進一步的研究是必要的。

隨後一項小型隨機對照試驗納入78例無神經病變的糖尿病患者，來觀察有氧運動干預組與對照組的區別。4年後通過震動覺閾值、神經遠端潛伏期、神經傳導速度、動作電位振幅等指標進行評估，結果支持運動組，多數對照組中的患者發展為運動神經病變和感覺神經病變。儘管該研究結果顯示了運動鍛煉在DPN自然病程中的有效性，但作者承認在該研究中有混雜因素（血糖的控制）相關的一些限制性。

近期一項初步研究對17例經短期有氧及抗阻力運動干預后的DPN患者進行評估，結果顯示可改善運動感覺和皮膚疼痛程度。一項針對糖尿病神經病變前期患者的初步研究也揭示出運動的有效性。進一步的研究可以增加我們了解運動對DPN患者非血糖相關因素有效性1級及2級預防的認識。

脈衝紅外光線療法

紅外線激光療法被推薦用於DPN患者的干預治療，它可以增加DPN患者傷口癒合及末梢神經的敏感性。2006年一項西班牙人的研究，使用脈衝紅外光線療法每天30分鐘，每周3天，維持8周。研究結果顯示，治療組患者大拇趾和第一、第三及第五跖骨等測試部位外周神經敏感性明顯提高。研究者認為可能與足部灌注改善相關，儘管他們未發現脈衝紅外光線治療后血中一氧化碳濃度的增加。

一項針對252例接受紅外光療DPN患者的回顧性隊列調查研究報告顯示，在治療1年後可逆轉DPN。儘管該研究設計存在局限性，但從該研究中可發現一些對患者有益的相關結果，如減輕老年跌倒和恐懼跌倒綜合症，改善患者生活質量。但一項研究經紅外光療12次與安慰劑比較，結果發現感覺閾值無明顯變化。

另一項小型初步研究針對19例伴痛性DPN患者，行低劑量激光治療10天，結果表明治療后改善了疼痛視覺模擬評分和震動覺閾值。紅外光療法在DPN2級預防中的作用還需要更多的研究來證實，評估患者臨床治療效果需要綜合考慮疼痛癥狀、生活質量、活動能力、行走能力及日常生活能力。

愛維治是一個從小牛血中提取的分子產物，它能刺激氧吸收及利用，也能促進細胞能量代謝，因此，它具有抵消細胞內葡萄糖毒性負效應的潛力。

2009年一項多中心隨機對照試驗納入2型糖尿病並有癥狀的DPN患者567例，分為愛維治治療組及安慰劑對照組，分別給於愛維治2000mg/天靜脈輸注，隨後予愛維治1800mg每天3次口服，維持治療160天。試驗結果支持愛維治治療有效，可以改善神經損傷評分、神經癥狀、改善虛弱及嚴重程度的評分。本研究的局限性包括缺乏對感覺的客觀評價。

2012年一個動物模型報告顯示，愛維治可以提高感覺神經傳導速度和表皮內的神經纖維密度，表明它有一條潛在通路，將有望成為輔助治療藥物，因此需要更多的研究。

糖尿病足部潰瘍預防的綜合性干預

2015年一項系統回顧評價廣泛的綜合性治療方法對預防由DPN發展而來的足部潰瘍的影響，綜合性治療方法包括患者教育、足部護理、足部潰瘍風險評估、強化自我保護行為的訓練，如下述中至少有兩項不同水平的保護措施：患者本人、支持者和醫療體系，該研究未發現令人信服的證據，也沒有得出多種方法聯合干預要優於單因素干預的結果。

患者教育對足部潰瘍的預防

對糖尿病視網膜病變和腎臟病變的監測多數依賴於設備及實驗室檢查，而對神經病變的監測則需要患者自身的參與。患者教育應當包括DPN的管理，足部潰瘍的預防，截肢是糖尿病神經病變導致的最終結局，也是2級預防的重點。

2014年的一項系統回顧評價了教育對糖尿病患者足部潰瘍預防的效果。12個臨床試驗中僅有5個研究是針對患者教育引起的主要終點，由於研究質量有限，大多為期較短或沒有足夠的說服力，最終的結論是現有證據不足以支持患者教育單一因素干預能減少糖尿病神經病變所致的潰瘍及截肢。

其它特殊的考慮

2015的一篇綜述中提到的一些有關DPN治療的一些新的藥物，儘管具有生物合理性，而且有些是針對DPN病理生理靶向通道的，甚至臨床試驗設計合理，但這些藥物都沒有被美國食品藥物管理局和歐洲藥品管理局所批准。

我們需要更多以微血管病變終點和患者的相關結局為主要研究目標的更新的、更有說服力的、設計良好的研究。接下來這一部分內容，將介紹一些已註冊的正在進行中的研究，這些研究的結果可能有利於將來對本文中提到的干預措施進行再次評價，且可以為科學實驗建立新的目標。

糖尿病視網膜病變新的篩查方式

堅持用擴瞳的眼底照相來每年對糖尿病視網膜病變進行診斷和監測是有一定局限性的。一項加拿大的隨機對照研究用了一種特殊的照相機——非擴瞳超寬視網膜成像，來避免了擴瞳檢查。這個研究將納入的740例患者隨機分為普通篩查組和試驗性影像學檢查組。這個研究將於2019年3月完成。

α-硫辛酸對糖尿病視網膜病變的作用

一項雙盲、單組設計的隨機對照研究將納入200例患者，旨在評估α-硫辛酸對中度非增殖性糖尿病視網膜病變患者的作用，以及評價α-硫辛酸可以延緩糖尿病視網膜病變的進展及保護視力。該研究將於2017年1月完成。

一項多中心的隨機對照試驗將納入來自歐洲各國的3500例正常尿蛋白患者。患者將被分為安體舒通組、安慰劑組和標準治療組，根據尿蛋白的組成分為低風險或高風險。這個研究將評價安體舒通在延緩糖尿病神經病變的進展以及尿蛋白組成的作用，進而確定發生蛋白尿的高風險人群。該項研究將於2017年12月完成。

Welsh 研究的的第一階段將納入100例沒有糖尿病或神經系統疾病的患者，評價一種無創性紅外線熱敏照像機對糖尿病周圍神經病變患者足部潰瘍的早期篩查。該研究將於2017年9月完成。

一項開放標籤研究納入了132例有糖尿病神經病變和足部潰瘍病史的患者來探討一種叫做「智能腳墊」的儀器的準確性，以用於檢測高風險人群發生糖尿病足潰瘍的的相關信號。該項研究已完成。

我們對糖尿病微血管病變病理生理及多重危險因素的認知更加強調了降糖和降糖以外的針對1級和2級預防的干預措施的必要性。顯然，其中很多危險因素和病理生理機制之間是相關聯的。雖然本文對它們進行獨立的描述，但仍強烈推薦以病人為中心，而非以疾病為中心。

儘管更多研究將幫助我們制定特定的血壓控制目標，尤其對於心血管事件低風險和沒有高血壓的患者，就像糖尿病微血管病變的1級預防，但最強有力的證據仍支持控制血壓。基於RAAS阻滯劑的證據也是強有力的，尤其出現蛋白尿的患者。

相關證據支持非諾貝特作為糖尿病視網膜病變的2級預防，而且未來的研究將會評估它在1級預防中的作用。以治療為目的的激光光凝術和玻璃體內抗-VEGF可能可以延緩糖尿病視網膜病變的進展。肥胖手術有益於視網膜病變，但需要仔細篩查，以及與患有視網膜病變的患者進行商討該決策。糖尿病神經病變的藥物干預需要更多前瞻性研究加以證實。

運動及患者教育之類的干預措施儘管只有針對特殊的糖尿病微血管病變的相關證據支持，但被認為是普遍通用標準，而且是糖尿病治療不可缺少的一部分，同時也用於肥胖的評價和肥胖的有效管理措施。本文未涉及營養干預，通常來說，生活方式干預仍需要成本效益分析。

考慮到以患者為中心的實際利益，更新的臨床決策應該重點致力於併發症的早期篩查和發現，及對遠期損害的及時預防，改善功能和生活質量。精準醫療和遺傳易感性可能在實施1級和2級預防策略中發揮重要作用。更多關於病理生理途徑、包括基因風險在內的風險因素，以及更多精準醫療的研究應重點研究預防併發症或延緩併發症的進展。

：medieco-ykh

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