臨床試驗2/3期無縫設計是個啥？進來看實例漲姿勢吧！

醫咖會之前推送過一篇適應性設計的介紹性文章，其中提到了2/3期無縫設計，今天我們就來詳細講一講這種設計類型。

傳統的藥物研發過程中，一般先進行2期臨床試驗，然後根據試驗結果準備3期臨床試驗，而3期臨床試驗需要經過試驗方案的撰寫、監管機構報批、研究者選擇、各機構倫理審批等等複雜的程序，往往在2期試驗結束很長一段時間后才能啟動。這無疑延長了藥物上市的時間，也增加了研發的成本。

2/3期無縫設計正是針對以上傳統設計的缺點而被提出，INHANCE試驗是該設計的典型應用案例，讀者可以藉此深入理解該設計方法。以下是INHANCE試驗的簡介。

試驗藥物茚達特羅是一種吸入性藥物，每日給葯一次，為長效β2受體激動劑，用於擴張支氣管治療COPD。

選擇茚達特羅治療COPD的合適劑量（2期試驗），並驗證茚達特羅至少有一個劑量組相對於安慰劑具有優效性（3期試驗）。

這是一項適應性、兩階段（即2/3期）、驗證性隨機對照試驗（圖1）。

在第1階段，COPD患者以雙盲雙模擬的方式被隨機分配到7個治療組中，分別接受茚達特羅4個劑量治療、安慰劑治療、福莫特羅治療或噻托溴銨（由於技術原因，該劑量組未實行盲態）治療。福莫特羅和噻托溴銨為標準治療方法（作為陽性對照）。

劑量選擇參考標準基於2周后FEV1和FEV1AUC1-4h兩個指標（具體選擇標準可參考原文）。

對於FEV1，參考標準基於以下三者中的最大值：

• 福莫特羅與安慰劑間的FEV1差異；

• 噻托溴銨與安慰劑間的FEV1差異；

• 120ml（具有臨床意義的最小差異）

對於FEV1AUC1-4h則基於以下兩者中的最大值：

• 福莫特羅與安慰劑間的FEV1差異；

• 噻托溴銨與安慰劑間的FEV1差異。

對於FEV1指標，噻托溴銨與安慰劑間差異最大，為140ml。對於FEV1AUC1-4h，福莫特羅與安慰劑間差異最大，為220ml。以上兩個指標，將作為茚達特羅劑量選擇的兩個標準，研究者將茚達特羅各劑量組與這兩個標準進行比較，然後選擇出2個劑量組進入第2階段。第2階段的對照預先設定為安慰劑組和噻托溴銨組。

試驗第2階段的研究終點為第12周用藥后24小時的1秒用力呼氣容積（FEV1）。

此類設計的兩個最重要的統計學難點體現在第1階段的劑量選擇過程，以及第2階段結束后的最終分析。劑量選擇必須由獨立的數據安全監察委員會（DSMB）完成，劑量選擇的方法以及可能違反該方法的意外情況都需要在DSMB的章程中事先詳細、清晰地予以說明。

整個試驗I類錯誤的控制通過閉合檢驗（Closed Testing）方法實現。試驗中需對每個階段的多重比較利用閉合檢驗方法對P值進行校正，兩個階段數據通過Fisher P值合併法進行合併。除P值合併法外，還可以先將P值轉換為Z值，然後加權合併Z值。

該試驗的期中分析預定在各組110名患者（7組共770名）均完成至少2周治療時進行。根據在DSMB章程中預先設置的劑量選擇方案，DSMB成員最終選擇了150ug和300ug兩個劑量組進入第2階段，劑量選擇完成後立即重啟患者招募。

試驗最終結果表明，兩個茚達特羅劑量組的主要和次要終點與安慰劑和噻托溴銨相比均具有顯著的統計學差異。

該試驗適應性設計的成功實施需要以下幾個重要條件。

首先，研究終點高度定量化，且足夠準確、易測量，使得試驗可以快速挑選出需要的劑量組進入第2階段。如果試驗需要較快的入組速度以及漫長或複雜的隨訪過程（比如評價心梗治療后若干年的活動受限情況），那麼該類試驗可能不適合使用適應性設計，因為當第1階段的患者達到隨訪要求時，第2階段的患者很可能也已經入組完成了。

其次，試驗設計階段需要十分謹慎、考慮周全，例如需事先準備詳細的劑量選擇標準，需設置防止期中分析結果泄露的信息傳遞機制，需設定控制I類錯誤的假設檢驗方法，並且需要在試驗開始前進行深入的統計學模擬來探討該設計的工作特性(operating characteristics)。

儘管在非適應性設計中，申辦方可以更多地參與到劑量選擇過程中，但是適應性設計通過合併2/3期的患者數據，使得試驗所需的患者人數減少，並縮短了研究時間。

顯然，適應性設計具有更高的研究效率，然而，申辦方可能面臨額外的風險——試驗所得證據可能達不到藥物上市申請的要求，原因可能是藥物的劑量反應關係數據不充分，或者患者數量達不到安全性暴露的要求。基於此，INHANCE設計團隊在試驗開始前進行了周密的計劃並對可能的意外情況進行了深入探討，這些努力無疑促成了INHANCE試驗的成功。

參考文獻

Pulm Pharmacol Ther. 2010;23:165-71.

更多閱讀

1. 一表讀懂：幾種類型適應性設計的優缺點

2. 只有8個病例的觀察性研究，卻改變了醫學實踐

3. 想應用交叉設計？你得先注意4個問題

：medieco-ykh

關注醫咖會，學習臨床研究設計方法！

我們建了一個微信群，有臨床研究設計或統計學方面的難題？快加），拉你進群和其他小夥伴們一起交流學習。

點擊左下角「閱讀原文」，看看醫咖會既往推送了哪些研究設計的文章。