警惕放射治療造成的腦損傷——放射性腦損傷

放射治療是頭頸部惡性腫瘤的常用治療手段之一。不論是鼻咽癌、原發腦腫瘤還是腦轉移瘤，放射治療都能為患者帶來巨大獲益，但隨之而來的放射治療晚期併發症問題也日益突出。

放射性腦損傷是頭頸部腫瘤患者，放療后經過一段潛伏期產生的神經系統損害性疾病， 是長期生存者最為嚴重的晚期併發症之一。這種神經損傷往往不可逆轉，使長期生存者的生活質量和生存期受到極大影響。

放射性腦損傷的原因

放射性腦損傷的發生與放射劑量外還與放射源、療程的長短、照射面積、年齡等有密切的關係。未成年人腦組織的放射敏感性也比成人高。總劑量的分割和總的治療時間有密切關係。此外放射性腦病發生尚與身體狀況、血管硬化程度、照射次數、機體免疫狀況、是否聯合應用化療等多因素有關。

• 在諸多因素中，放射總劑量較其他因素意義為大；

• 在總劑量相同的情況下，則單次大劑量照射比多次大劑量照射危險性大；

• 常規放射源( 如γ射線、β射線、X射線、電子束等)照射50-70Gy時，中樞神經系統放射性梗塞和壞死的發生率為l％-5％；

• 當劑量達到或超過75Gy時，損傷發生率可達20％-50％。

頭頸部腫瘤劑量限值

放射性腦損傷的機制

直接損傷：

1、神經元損傷

一般認為成熟神經細胞對電離輻射有較高的耐受性，而處於發育時期（胚胎期、新生期）的神經元對電離輻射有較高的敏感性。相關實驗顯示在放射后第3天神經元細胞即可出現改變，主要為染色質疏鬆和細胞的水腫，第7天可見明顯的凋亡改變。也有研究表明在放射性腦損傷早期神經元細胞較膠質細胞對放射線敏感。

2、海馬神經幹細胞損傷

海馬主要負責記憶和學習，與情緒及內分泌也有關。海馬區神經幹細胞受損，導致神經認知功能下降，特別是記憶力的減退。

目前TOMO放療技術的應用，不僅能很好地保護海馬，還能精確地對顱內多發病灶投遞劑量以達到控制腫瘤的效果。

3、膠質細胞損傷學說

少突膠質細胞是髓鞘形成所需要的成分。其損傷是發生脫髓鞘性改變的重要原因，可能產生一系列免疫損害加重血管缺血改變及白質壞死。

大鼠全腦照后（10～20 Gy）數小時，膠質細胞開始凋亡，主要發生在少突膠質細胞，而且具有劑量、時間依賴性。O-2A細胞是少突膠質細胞的前體細胞，5Gy照射可使O-2A祖細胞增殖能力降低，死亡的少突膠質細胞得不到及時更新，即造成脫髓鞘。O-2A細胞的丟失也有時間、劑量依賴性。

星形膠質細胞和小膠質細胞在維持神經元的正常結構和功能狀態上具有重要作用。這兩種細胞在照后1～2周均表現為增殖反應。室管膜下區細胞從胚胎到成年都是神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞的主要來源。動物實驗表明，中樞神經系統中，海馬區和室管膜下區是對輻射最敏感的區域。可見，室管膜下區細胞的破壞，將影響放射性腦損傷的程度及恢復。

此學說可以很好地解釋放射性腦壞死多發生在白質的現象，但不能解釋照射部位以外，甚至遠隔部位的損傷以及晚期遲發性壞死的發生。

血管學說：

腦血管的主要改變是血管壞死，內彈力板部分破壞、內膜纖維化、出現類纖維蛋自物質、內皮細胞消失、血管內腔出現血栓及閉塞。

1、血管內皮損傷的病理生理學變化

射線能引起血管系統結構和功能的改變，包括內皮細胞的不典型變和凋亡、細胞間緊密連接完整性的改變、纖維素樣物沉積、血管壁的增厚、管徑的擴張、血管密度長度的減少及通透性的增加等等，導致血管損傷、血管周圍間隙滲出增多，進而引起腦缺血和血管源性腦水腫，晚期可出現血管壁變性壞死甚至瘢痕形成，又進一步減少到腦局部血流，最後發展到晚期遲髮型腦損傷和白質壞死。

2、內皮細胞的凋亡

在單次大劑量射線所致的放射性腦損傷小鼠模型中，發現照射后早期血管內皮細胞的數量顯著減少，並且呈時間和劑量依賴性。

單次全腦的電離輻射，通過激活酸性鞘磷脂酶(acid sphingomyelinase, ASM)的脂質第二信使神經醯胺，可在24小時內造成內皮細胞的凋亡。而在ASM表達缺陷的遺傳模型的輻射實驗中發現了內皮細胞凋亡的減少，通過抑制ASM的活性可以減少輻射造成的內皮細胞凋亡。除了直接破壞細胞膜完整性，輻射亦可誘導DNA損傷，通過神經醯胺調控的線粒體和死亡受體通路中的P-53依賴的細胞凋亡機制導致內皮細胞死亡。

3、血腦屏障的破壞

內皮細胞的凋亡可導致血腦屏障的破壞，應用外源性指示劑發現血腦屏障通透性的改變呈現時間-劑量依賴，通透性長期的增高會導致晚期血腦屏障的損壞。緊密連接蛋白ZO—1蛋白與血腦屏障密切相關，其表達水平可作為血腦屏障損傷程度的指標，ZO—1蛋白的表達隨照射后時間的延長而減少，提示X線全腦照射可以誘導血腦屏障長期進行性的損傷。

另有研究表明血腦屏障通透性的改變由其金屬蛋白酶及其拮抗劑的表達失衡所致，包括IV型膠原的降解、Ang-1、Ang-2及VEGF的異常表達。

氧化應激和炎症反應以及自由基損傷

由於中樞神經系統具有氧耗大，自由基產生量多，抗氧化能力相對弱的特點所以中樞神經系統對氧化損傷特別敏感。受放射線照射后，電離輻射的能量直接沉積於生物大分子上，引起電離和激發，經射線的直接和間接作用形成大量氧自由基，這些氧自由基攻擊生物膜的多不飽和脂肪酸，引發脂質過氧化形成脂質過氧化物通過其介導組織細胞損傷。

丙二醛淵（MDA）是較有代表性的脂質過氧化產物，因此測定丙二醛可間接反映細胞受自由基損傷嚴重程度遙超氧化物歧化酶淵（SOD）能清除超氧陰離子自由基，其活力的高低則可反映機體清除自由基的能力。

研究發現：大鼠受到 30Gy 劑量照射后6小時，SOD 即明顯下降，MDA 在照射后 6h 迅速上升，這說明放射線可產生自由基致使腦組織受損。

自身免疫反應

放射性照后產生自身抗原。誘導自身免疫反應，導致脫髓鞘、腦水腫等改變。

有結果顯示細胞凋亡、自由基損傷、鈣離子內流、細胞因子、一些特殊基因的突變、相關酶活性的改變等參與了放射性腦病的發生和進展。

編者：笨笨豬

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