乳腺癌患者生育那點事

摘要：乳腺癌作為威脅女性健康的最常見的惡性腫瘤之一，發病率越來越高，患病人群越來越年輕化。

大約有2%的患者年齡在20至34歲之間，11%的患者年齡在35至44歲之間[1]。受益於診療水平的進步，儘管乳腺癌發病率高，乳腺癌患者的生存時限卻不斷延長，乳腺癌患者的生育問題也越來越得到醫護人員及患者的重視。

因輔助治療可對患者的生育功能產生負面影響，乳腺癌患者妊娠的安全性一直以來都有所爭議。這些負面影響是否會對胎兒的存活及健康狀況產生不利影響，雌激素受體陽性患者懷孕期間需停止雌激素抗擊拮抗劑的使用，是否會對乳腺癌患者的生存產生負面作用，妊娠是否會增加乳腺癌的複發概率；這些問題目前尚無統一定論，本文就對這些問題的研究進展作一綜述。

01輔助治療對生育功能的影響

▶ 1. 化療對生育功能的影響

分裂再生活躍的組織細胞對細胞毒類藥物較敏感，卵巢一直處於周期性再生狀態，因此容易受化療藥物損害。化療對卵巢功能的影響與患者年齡、化療藥物種類、方案、劑量有關。

環磷醯胺對卵巢功能的損害最大，有研究顯示應用環磷醯胺48小時后卵泡數量將減少90%，應用標準化療方案12-16周卵巢功能將減退到10年後的狀態[2]。

蒽環類及紫杉醇類藥物對卵巢功能也有顯著損害，國外報道化療后卵巢早衰概率以蒽環類藥物為基礎的為29-93%，紫衫類加蒽環類為17-93%[3]。

一項針對亞洲人涉及368的調查研究顯示，接受化療的患者中有83.6%的患者發生卵巢早衰；年齡大於40歲者占多數，61例發生卵巢早衰的患者中有28例隨後恢復月經[4]。

化療對卵巢的損害程度受患者自身卵泡儲存量影響，年輕患者卵泡儲存量大，一般不容易發生永久性閉經，Fomier等對166例年齡小於40歲的患者進行隨訪發現，長期閉經的概率在15%左右[5]。

因此對於診斷為乳腺癌時尚未生育的年輕患者，應告知患者化療可能導致不孕，需進行卵泡儲備量評估，若發生卵巢早衰的概率較高可考慮通過其他措施妊娠，如卵母細胞的冷凍保存、胚胎的冷凍保存、卵巢組織的冷凍保存、化療期間使用促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）等[6]。

▶ 2. 內分泌治療對生育的影響

乳腺癌患者中雌激素受體陽性患者佔大多數，多數患者後期需要接受內分泌治療，絕經前患者需要至少口服5年他莫昔芬治療。

他莫昔芬會抑制排卵，引起月經失調，甚至可能增加子宮內膜癌的發病率；但也有學者認為，他莫昔芬不一定會導致閉經，因為這可能是之前接受化療的後續影響。

他莫昔芬導致閉經一直以來都有所爭議[7]，多數學者認為他莫昔芬對卵巢功能損害較小，但他莫昔芬可能導致胎兒畸形，因此接受他莫昔芬治療的患者妊娠前需停用他莫昔芬。

▶ 3. 放療對生育功能的影響

對於侵犯胸大肌筋膜、腋窩淋巴結轉移或保乳術患者需進行術後放療，目前乳腺癌放療局限於胸部照射，但少量射線可通過肌肉及血液到達盆腔。

50GY的胸部照射量中可有2.1-7.6cGY的量到達盆腔，遠少於能引起卵巢功能衰竭的射線劑量（20GY以上）[8]。因此，放療對生育是安全的，但放療可能對胎兒健康不利，放療期間應避免懷孕。

02生育對乳腺癌患者生存的影響

對於雌激素受體陽性者居多的乳腺癌患者，妊娠過程中造成的患者體內高激素水平是否會對患者預后造成不利影響，這個問題一直以來備受國內外學者爭議。有許多學者對此問題展開了一系列回顧性調查，得出的結果不一致。

先前的研究認為生育對乳腺癌患者生存不理，但樣本數較少。2010年verkooijen等對492例治療后懷孕和8529例治療后未生育的乳腺癌患者進行隨訪發現，平均隨訪時間是14.3年，總死亡率在16.8%，較治療后未行妊娠的患者的總死亡率（40.7%）明顯降低[9]。

另一篇對14個有關乳腺癌治療后妊娠患者預后的病例對照研究的meta分析的出了類似結果[10]。有學者認為造成這種結果的可能原因是「健康母親效應」。

健康母親效應即是早期預后好的患者接受妊娠的機會更大，而晚期預后差的患者化療劑量及療程均較高，這對生育功能不利，且受到自身疾病影響，治療后妊娠的期望也不高。

為了儘可能消除這一偏倚，valachis等對20篇有關文獻進行篩選，排除其中存在較明顯健康母性效應的11篇，最終納入的觀察樣本數為1097及對照樣本數為14224，得出的結論是乳腺癌患者治療后妊娠並不會對患者的生存產生不利影響[11]。

由於該研究仍沒有絕對排除健康母親效應，且是回顧性調查，缺乏前瞻性研究，因此對於乳腺癌患者治療后妊娠可改善生存這一觀點應保持謹慎的態度。

Azim等在對333例治療后懷孕的乳腺癌患者進行隨訪的同時，根據雌激素受體是否陽性將患者分為兩組分別統計，發現無論雌激素受體是否為陽性，生育都不會對患者產生不利影響，這也間接說明妊娠對乳腺癌預后並無改善作用[12]。

近年來BRCK基因成為了乳腺癌治療領域的熱門話題，對於攜帶BRCA基因患者可能存在終生帶病的情況，目前還沒有證據證明生育是否會對這類患者的生存造成不利影響，Valentini等對53例治療后妊娠的BRCA1和BRCA2基因攜帶患者進行平均10.2年的隨訪發現，生育不會對她們的生存造成不利影響[13]。

03乳腺癌患者治療後生育對胎兒的影響

大部分乳腺癌患者需要接受術後放化療及內分泌治療，出於對這些治療是否將對胎兒的健康產生負面影響的擔心，不少年輕乳腺癌患者對生育持畏懼心理。

理論上放化療均可能導致染色體突變，從而增加胎兒的先天畸形的概率，然而，deBree, E等對6篇相關文獻進行薈萃分析發現這些輔助治療並沒有增加胎兒的畸形概率[14]，原因可能是原始卵母細胞可逃避化療藥物等的損害，並在治療后更新發育為成熟卵母細胞。

有研究表明，甚至在孕中晚期接受化療也不會增加胎兒的畸形概率[15]。de Bree, E等還發現，6篇文獻中4篇沒有提到乳腺癌患者生育過程中圍產期的併發症更多，但有2篇提示乳腺癌患者圍產期可能出現流產，早產等併發症，並且胎兒出生時的體重相對較輕[14]。

04妊娠時機的選擇

如何選擇一個對患者及胎兒都適宜的時間來進行妊娠是臨床醫生及患者都關注的問題。出於患者的安全性角度而言，多數學者認為應避開乳腺癌複發的高峰期，即確診后2-3年後行妊娠。

Mueller,B A等認為乳腺癌患者在確診后3月內懷孕將顯著增加死亡的相對危險度，而在確診后10月後進行妊娠活動出現死亡事件的相對危險度將降低到正常值以下[16]。Ives, A等通過研究發現，年輕乳腺癌患者在完成治療后6月進行妊娠活動不減少患者的生存時間[17]。

但對於激素受體陽性患者，因生育期間需暫停他莫昔芬的使用，可能對生存造成影響，所以應在結束內分泌治療后再進行妊娠活動。出於對胎兒安全性考慮，妊娠也應當在治療結束后6月後進行，此時化療藥物在體內基本代謝完全[18]。

05總結

就現有證據而言，乳腺癌患者進行妊娠活動並不會減少生存時間，且有可能對預後有利，但應選擇適當的時機。

因目前的研究都是針對於早、中期的乳腺癌患者的回顧性分析，對於晚期或者複發轉移的那部分患者而言，沒有數據證明生育對她們的預后是否有利還是不利。因此對此部分患者的生育問題應保持謹慎的態度。

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