肺癌靶向葯耐葯后怎麼辦？看看別人如何使靶向葯重新有效？

肺腺癌患者如果存在EGFR基因突變，則可以很好地從靶向藥物吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）治療中獲益。儘管最初的治療有顯著的應答，但多數情況下會產生耐葯，也就是所謂的獲得性耐葯。那麼耐葯后該怎麼辦？

• 做基因檢測，看耐葯原因，更換靶向藥物。

• 根據概率來盲試，60%的概率已經很高了，可選擇使用奧希替尼（泰瑞沙、AZD9291）。

• 傳統放化療或免疫治療。

• 還有一種選擇是：靶向耐葯后使用化療然後重新使用靶向藥物，即所謂的Re-Challenge。

如何讓耐葯的靶向藥物重新復敏再次使用，是我們團隊一直關注的話題，尤其是最近第三代靶向藥物奧希替尼（泰瑞沙、AZD9291）耐葯后，如何走下一步，我專門調研了很多文獻，並將會對此做一個系統的梳理。

今天與大家分享的文章中談到兩個案例，這兩個案例中的患者從診斷到文章發布已經生存了3-4年的時間，我們可以通過這兩個案例來看看，易瑞沙和特羅凱的復敏是否有跡可循，並且是否可以用到奧希替尼上面。

案例一

2007年6月，一名70歲的非吸煙女性入院，有3個月的進展性睡眠障礙。診斷為肺腺癌IV期，右腎上腺轉移，但腦和骨未發現轉移證據。

2007年7月開始使用順鉑聯合吉西他濱化療，共計四個療程。CT掃描顯示病情穩定，呼吸困難癥狀消失。患者再次接受了2個療程的多西他賽維持治療。接下來的6個月，患者體感良好，沒有發現有任何有局部或全身複發的癥狀。

2008年6月，例行的隨訪骨ECT和腦MRI檢查發現有腦轉移灶、骨轉移灶。患者開始使用厄洛替尼（每天150mg），患者耐受良好。4個星期的厄洛替尼治療之後，顱內腫瘤完全消失，肺部腫瘤縮小30%以上（部分應答）。

2009年6月，12個月的厄洛替尼治療之後，肺右下葉腫瘤進展，開始進行了2個療程的卡鉑聯合紫杉醇的化療。CT影像學檢查表明腫瘤病灶穩定。但是由於嚴重的腹瀉，患者拒絕進一步的化療。

2009年10月，患者重新使用之前耐葯的厄洛替尼，出現了3級的皮疹，但是沒有因此改變計量。厄洛替尼使用4周后，肺部右下葉腫瘤縮小，表現為部分應答。繼續厄洛替尼治療11個月之多。

圖：案例1 的治療路徑，患者再次使用厄洛替尼之後的獲益非常明顯，而且二次有效的時間也很長。

案例二

2006年9月，一名50歲的非吸煙女性由於4個月的咳嗽和呼吸短促入院，胸部CT發現肺部佔位，且ECT診斷表明多個骨牽引。病理診斷為肺腺癌。

首先進行了四個周期的化療，化療方案為順鉑聯合吉西他濱，CT顯示病情進展，化療方案無效。

隨後進行了兩個療程的多西紫杉醇治療，評估無效，肺部表現疾病進展。

2007年5月，開始使用吉非替尼（易瑞沙）進行三線治療，計量為250mg每天，服藥期間只有1級的腹瀉。吉非替尼治療4周后，患者顯示肺部病灶部分反應（縮小30%以上）。

吉非替尼治療29個月以後，患者出現腦轉移，腫瘤擴散到右肺，吉非替尼耐葯。

腦部病灶使用放療，隨後使用兩個療程的卡鉑聯合紫杉醇的化療，由於嚴重的血液毒性而中止化療。

2009年11月，患者開始重新使用吉非替尼，計量250mg/天。出現1級皮疹，4個星期以後，CT顯示右肺腫瘤病灶顯著縮小，左肺腫瘤縮小，截止文章發稿前患者仍在服用吉非替尼。

如上圖所示，患者重新使用吉非替尼之後，左右肺部病灶都獲得了控制。

本案例中，案例1的厄洛替尼是作為二線治療藥物，案例2的吉非替尼是作為三線治療藥物，也就是並非最初就用了靶向藥物。也有案例報道，化療可以恢復吉非替尼的敏感性，即腫瘤對靶向藥物的耐葯是可逆的。但是相比有些患者，本篇文獻報道的兩個患者的復敏情況很讓人羨慕。

這裡我提醒大家注意的是，不是每一種化療方案都是一樣的。

• 在本案例中，患者都不是最開始就使用了靶向藥物，靶向藥物分別是作為2線，3線治療方案。

• 間隔化療都用了兩個療程，方案都是卡鉑聯合紫杉醇，這會不會是對其復敏有一定作用？要知道不同的化療藥物殺滅腫瘤的作用機理是不同的。

我們可以參考和學習別人的治療思路，但是不能照搬，腫瘤是具有很複雜異質性的疾病，每個人的疾病都有其特點，因此不能直接按照相同的流程走。一般而言，要儘可能先確定基因突變結果，即便是先進行個化療，也知道根據自己的腫瘤分子分型，有條不絮地開始治療。

我們之前有一個特羅凱復敏的案例，今天又有兩個化療后易瑞沙和特羅凱復敏的案例。

對於傳統的化療，我們是否還需要多加關注呢？

我們可以將化療納入到整個治療方案體系中，在適當的時候用上，看是否有靶向藥物復敏的可能性。而不是因為有了靶向藥物而將其完全排除在外。靶向藥物和化療就像是我們手裡的一副牌，當前期使用靶向藥物出現耐葯時，我們可以採用化療，化療可能暫時會讓患者受苦，但是化療之後可以將前期打出去的牌（耐葯的靶向葯）再撿回來重新用，如此靈活使用，使患者能更好的獲益，而不局限於手裡現有牌的多少和大小。

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