非小細胞肺癌多發腦轉移全腦放療的時機

全腦放療的地位受到挑戰

20%-65%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者會出現腦轉移，自然平均生存期1個月-2個月。全腦放療（WBRT）是主要治療手段，有效率約60%，中位生存期約3個月-6個月。但是，隨著立體定向放療(SRS)的發展，以及包括EGFRTKI在內靶向治療的進步，很多學者開始懷疑全腦放療存在的必要性。

全腦放療時，腫瘤吸收劑量通常不超過40Gy，很難根治轉移灶，只能在短期內抑制腫瘤的生長和改善患者癥狀。全腦放療聯合局部放療可以增加局部劑量，提高局部控制率。Alliance研究發現WBRT加SRS與單獨SRS相比，中位生存期無明顯改善而認知障礙明顯加重。JLGK0901研究證明2-4個和5-10個腦轉移灶的患者經過SRS治療后，總體生存情況相似。

QUARTZ研究是一個非劣效性III期隨機試驗。不適合手術切除或SRS的NSCLC腦轉移患者隨機分組，分別接受最佳支持治療(OSC)加WBRT（20Gy/5F）或僅OSC。兩組間嚴重不良反應事件發生率無顯著差異，但聯合治療組患者嗜睡、脫髮、噁心等不良反應發生率更高。雖然主要研究終點平均質量調整壽命年（QALYs）包括預先設定的非劣效性邊界，但WBRT僅帶來4.7天的獲益。兩組患者的整體生活質量及地塞米松的使用並無明顯差異。表明WBRT帶來的臨床獲益很小。

QUARTZ研究由於在生活質量評價、放療模式、患者一般情況和生存期、EGFR突變情況、數據分析方法等方面存在不足。因此，否定WBRT的價值還為時過早。何況在QUARTZ研究中，年齡小於60歲、KPS≥70分或原發病灶控制較好的患者接受WBRT有生存獲益。

全腦放療的適應症

WBRT主要適用於以下情況：緩解腦轉移癥狀、腦轉移灶≥4個、不適合手術、SRS靶區體積較大或難以實施、手術或SRS後放療、患者一般情況差、顱外病灶控制不好以及顱內病情進展。

對於NSCLC腦轉移患者，確定治療方案前需要考慮以下因素：患者的癥狀、預期生存、顱外病灶的控制情況、病理類型和分子分型，以及轉移灶大小、數目和位置。目前對於多發腦轉移（≥4個轉移灶）NCCN指南推薦：首先考慮全腦放療或SRS。標準的WBRT方案是30Gy/10F或37.5Gy/15F。對於一般情況較差的患者可以實施20Gy/5F。如果患者一般狀況較好，且靶區體積較小，可以考慮給予SRS。對於佔位效應危及生命、出血或者腦積水的患者可以採用姑息性的手術治療。對於NSCLC而言，多發腦轉移（≥4個）患者中，全腦放療是目前的標準治療，SRS只適用於PS評分好、腫瘤負荷低的病人。

EGFR敏感突變陽性的NSCLC患者面臨新的選擇

越來越多的靶向藥物被證明能夠穿過血腦屏障對顱內轉移病灶發揮治療作用。小分子靶向葯EGFRTKI雖然只有少量能進入顱內，但由於其在腦內靶向集聚，有效率能達到50%-70%。EGFRTKI包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼等都顯示了明確的療效。基於AURA和AURA2II期的Pooled分析發現應用AZD9291的總客觀緩解率（ORR）達66%，中位無進展生存期(mPFS)9.7月，其中腦轉移患者的ORR為62%，mPFS8.0月。2016ASCO口頭彙報的研究結果提示AZD3759可用於NSCLC腦轉移患者的治療。BLOOM研究證明AZD9291對於軟腦膜轉移的NSCLC患者療效顯著，且安全性可以接受。靶向藥物大有替代全腦放療，成為首選方案的趨勢。

WBRT與EGFRTKI的治療時機

1.先採用EGFRTKI治療

針對EGFR突變NSCLC腦轉移病灶的控制，在CTONG0803研究的基礎之上，BRAIN研究(CTONG1201)試圖回答EGFR-TKI是不是優於全腦放療。此項研究入組了EGFR突變、腦轉移病灶≥4個、年齡18-75歲、預期壽命大於12周、PS評分為0-1分的晚期NSCLC患者，隨機分配到埃克替尼組和全腦放療(WBI)+化療組。主要終點是顱內無疾病進展（iPFS）期，進展後患者相應地交叉到另一治療組，或是顱外疾病進展後接受埃克替尼+化療，直至進展。次要終點是PFS、顱內客觀緩解率（iORR）和總體生存期(OS)。

結果顯示，WBI+化療組與埃克替尼組的中位iPFS期分別是4.8個月及10.0個月（HR0.56,95%CI0.36-0.90,P=0.014），6個月無顱內疾病進展率分別為48%及72%，1年無顱內疾病進展率分別為43%及47%（圖3），mPFS分別是3.4個月及6.8個月(HR0.44,95%CI0.31-0.63,P<0.001)，iORR分別為40.9%和67.1%（p<0.001），整體ORR分別為11.1%和55.0%(P<0.001)，以上結果具有明顯的統計學差異。3級不良反應分別為26.2%和8.2%。埃克替尼組無4級不良反應，而WBI+化療組有13.7%。在中位OS方面，WBI組及埃克替尼組分別為20.5個月及18.0個月（HR=0.93），無統計學差異。

研究顯示埃克替尼組比WBI+化療組延長了iPFS及PFS，獲得更優的客觀緩解率及疾病控制率。因此，EGFRTKI被認為可以成為首選治療方案。吳一龍教授團隊的BRAIN研究是目前唯一的，在NSCLC腦轉移患者中頭對頭比較EGFR-TKIs和全腦放療的研究，具有重要意義。但是，體外研究發現，TKI和放療有協同相加作用。既然單用EGFRTKI就能達到理想的治療效果，EGFRTKI聯合WBRT是否可以取得更好的療效呢？

2.WBRT聯合EGFRTKI治療

聯合治療的提出基於以下原因：（1）轉移瘤可改變血腦屏障（BBB）的結構和功能，血管通透性和藥物外排泵表達發生變化。（2）EGFRTKIs多為小分子化合物，在腦脊液中可以達到低至中等濃度水平，例如厄洛替尼的腦脊液濃度是血漿濃度2.8%-5.1%，已超過中位抑制濃度值。（3）WBRT可以破壞內皮細胞，增加BBB通透性。（4）EGFR通路被認為與放療耐受有關，研究證實它至少通過三種不同的機制影響細胞放射敏感性。（5）EGFRTKI與放療聯合具有協同作用，可以阻斷信號通路，導致細胞周期阻滯、誘導凋亡、阻礙細胞增殖和DNA損傷修復。

上海肺科醫院周彩存教授團隊進行回顧性研究發現：EGFR突變肺癌腦轉移患者採用EGFRTKI聯合WBRT治療后，總生存反而縮短（21.6月vs26.4月）。同時，兩組的有效率（52.9%vs52.6%）、腦內疾病的控制率（72.5%vs79.3%）、iPFS（6.9月vs7.4月）都無明顯差異（圖4）。另外，有研究發現厄洛替尼與放療聯合安全性好,RR高達86%。吉非替尼聯合WBRT療效優於單用吉非替尼。一項META分析結果提示，EGFRTKI聯合WBRT提高了顱內腫瘤控制和OS，但副作用更加明顯。另一項META分析提示副反應並無明顯增加。可以看出，目前仍缺乏前瞻性研究，現有的回顧性分析結果不一致。

3.先採用全腦放療

JCO剛剛發表了截至目前最大樣本量的回顧性研究，將EGFR突變陽性肺腺癌腦轉移患者分為：A組先SRS后EGFRTKI治療；B組先WBRT后EGFRTKI治療；C組先EGFRTKI治療后WBRT或SRS治療。結果發現，中位OS分別為46、30和25個月（P<0.001）。先WBRT組與先EGFRTKI治療組比較，前者明顯提高了2年生存率(HR0.70,95%CI0.5-0.98,P=0.039)。診斷特異性預后評分（ds-GPA）0-1.5分的患者，mOS分別為52個月和32個月。ds-GPA2-4分的患者，mOS分別為27個月和19個月。因此得出結論先EGFRTKI治療后放療的方案不利於患者生存。

這與一些小樣本研究結論一致。但是，由於這是六家醫療中心聯合完成的回顧性研究，而且缺乏對患者生活質量和認知功能的評價，因此，我們更期待高級別證據來回答這個問題。另一方面，已有多項研究報道NSCLC原發灶和轉移灶的EGFR突變情況不一致（高達27%）。因此，對於NSCLC腦轉移的患者，如果僅僅依靠原發灶的EGFR突變情況來首選靶向治療，是否有所不足？

結論

要根據患者的預期生存、腦轉移癥狀、顱外病灶的控制情況、病理類型和分子分型以及轉移灶大小、數目和位置等判斷最佳的治療模式。WBRT具有重要的臨床意義，但要注意選擇合適的病人。WBRT實施時建議保護海馬及採用美金剛(Memantine)等手段盡量避免神經認知功能損傷。對轉移灶進行EGFR基因突變檢測，可能有助於更加高效地運用靶向治療。