Cell：上海交大房靜遠團隊證實具核梭桿菌促進結直腸癌化療耐藥性產生機制

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本期Cell期刊同時發表了四篇來自研究人員的論文，這是第一篇， 主要講的是一種被稱作具核梭桿菌的腸道細菌導致結直腸癌產生化療耐藥性機制。

在一項新的研究中，來自上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院和美國密歇根大學醫學院的研究人員證實一種細菌與結直腸癌複發和較差的治療結果相關聯。他們發現腸道中的具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）能夠阻止化療導致的一種被稱作細胞凋亡的癌細胞死亡過程。

相關研究結果發表在2017年7月27日的Cell期刊上，論文標題為「Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy」。論文通信作者為上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科主任醫師房靜遠（Jing-Yuan Fang）教授、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科副主任醫師陳縈晅（Yingxuan Chen）、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化系病碩士生導師陳豪燕（Haoyan Chen）、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科碩士生導師洪潔（Jie Hong）和密歇根大學醫學院外科教授鄒偉平（Weiping Zou）博士。

在全世界，結直腸癌是第三大最為常見的癌症，也是第二大癌症相關死亡原因。兩種最為廣泛地被用來治療結直腸癌的藥物要麼抑制癌細胞的酶活性或要麼阻止腫瘤細胞生長。但是一種細菌能夠讓這兩種藥物失去療效。

醫生們經常利用化療治療癌症患者，這是因為它會最終誘導腫瘤細胞死亡。但是一些癌細胞能夠避免化療誘導的細胞凋亡。在這項新的研究中，這些研究人員發現這些癌細胞通過激活一種被稱作自噬的細胞存活機制逃避細胞凋亡過程。這種機制讓癌細胞免遭摧毀。

一旦自噬處於開啟狀態，結直腸癌就對化療產生抵抗力。具核梭桿菌讓自噬持續開啟。這就是為何這些腫瘤細胞可能能夠逃避化療誘導的細胞凋亡。

通常而言，自噬能夠被開啟或關閉。然而，這些研究人員發現具核梭桿菌阻止兩個微RNA（microRNA）---miRNA-18a*和miRNA-4802---表達，從而阻止自噬關閉。這兩個microRNA的缺乏讓自噬持續處於「開啟」狀態。

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.07.008

檢查與先天性免疫信號相關聯的這種細菌在化療耐藥性中的作用的想法來自於鄒偉平團隊早前開展的一項研究（Cell, doi:10.1016/j.cell.2016.04.009）。在那項研究中，他們研究了適應性免疫，特別是T細胞對化療耐藥性的影響。他們發現適應性免疫與順鉑（一種被用來治療卵巢癌的藥物）耐藥性之間存在著反向的關聯性。這意味著如果人體具有較強的T細胞免疫，那麼這些癌細胞對化療更加敏感。

在當前的這項研究中，這些研究人員研究了細菌介導的先天性免疫信號是否調節結直腸癌的化療耐藥性。

先天性免疫系統涉及攻擊病原體的細胞和分子機制。適應性免疫系統涉及人體對特定抗原（如來自細菌的外源物質，或者來自腫瘤細胞的腫瘤相關抗原）作出的反應。

適應性免疫是由T細胞信號介導的。先天性免疫是由Toll樣受體（TLR）等先天免疫信號介導的。人們已知道人體利用這兩種免疫系統抵抗癌症和傳染性病原體。這就啟示這些研究人員進一步研究與先天免疫信號相關的細菌。

這些研究結果是令人吃驚的，這是因為這些研究人員未曾期待一種細菌能夠導致結直腸癌產生化療耐藥性。

不過，這些研究人員仍然不清楚與具核梭桿菌相關的其他因素是否也參與化療耐藥性。比如，如果降低或阻斷這種細菌會發生什麼？其他的普遍存在的細菌會產生一種類似的化療耐藥性問題嗎？

就目前而言，這些研究人員並沒有一種特異性的方法來處理或控制具核梭桿菌。而且，他們也不知道這種大量存在的細菌是否與任何其他類型的癌症化療耐藥性存在關聯。基於這些研究結果，他們認為如果能夠處理這種細菌，那麼就可能能夠延遲和阻止結直腸癌產生的化療耐藥性。

原始出處：TaChung Yu, Fangfang Guo, Yanan Yu et al. Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy. Cell, 27 July 2017, 170(3):548–563, doi:10.1016/j.cell.2017.07.008