帶著阿茲海默病基因，這對年輕姐妹要怎樣改變命運？

如果你的眼珠，頭髮顏色跟別人不一樣，說不定會因為這份與眾不同而自信。這只是等位基因在背後作用。但是如果你的另外一基因和別人不一樣，可能就沒那麼樂觀了。

除了繼承同樣的基因之外，Betty Gleason Lacy 和 Shelley Alvarado 姐妹倆沒有太多共同之處。Lacy 女士是個激進派的神科醫生，半個佛教徒。Alvarad 女士則是個相當保守的外科護士，虔誠的基督教徒。直到最近她們發現自己都攜帶了 APOE4 基因，才第一次發現自己這麼接近。

看著父母每況愈下的身體，她們很明白 APOE4 基因意味著什麼。

▲Lacy、Alvarado 與父親在一起。姐妹們都攜帶 APOE4 基因，與晚發性阿茲海默病的風險相關。（圖片來源：STAT）

父親曾是二戰時的醫生，母親在加利福尼亞州建立了一所自閉症兒童學校並且傾注了畢生精力，它就像母親的第 4 個孩子，在她的遺囑中佔據同樣的地位。但是，這些一輩子的經歷在父母大腦里都已是過去式，一種稱為阿茲海默病（AD）的疾病正在使他們變得痴獃，這令姐妹倆感到無能為力。

APOE 基因

人體內有一種參與膽固醇代謝的蛋白叫做 ApoE（載脂蛋白 E），由 299 個氨基酸組成。它的編碼基因叫做 APOE，具有三個主要的等位基因：APOE-2，APOE- 3 和 APOE-4。等位基因僅僅導致 ApoE 蛋白第 112 和 158 號位置的氨基酸不同，但這個微小差異改變了 ApoE 蛋白結構和功能，導致不同的生理後果。

▲APOE 基因位於 19 號染色體上（圖片來源：維基百科）

17 年前，加州大學舊金山分校（University of California, San Francisco）的阿茲海默病研究員 Robert Mahley 博士首次發現 ApoE 蛋白。目前研究證實，APOE4 等位基因是晚發性阿茲海默病的最大已知遺傳風險因素。

據統計，大約 1 /10 的成年人在 65 歲時會得阿茲海默病，到 85 歲，患病風險提高到 50%。而一個人如果攜帶 1 個 APOE4 基因拷貝（雜合子），發生阿茲海默病的風險比普通值提高 3 倍；攜帶 2 個 APOE4 基因拷貝（純合子），患病風險則增加 12 倍！

嚴峻的現實

Lacy 和 Alvarado 姐妹倆面對的是嚴峻的遺傳學數字。

她們有阿茲海默病家族史：母親，祖母和曾祖母都是 AD 患者。父親也有 AD，儘管可能是因為不同的病因。到了她們這一代，兩姐妹都攜帶 APOE4 基因的雜合子，弟弟則是純合子。她們已經在父母身上看到這種可怕的疾病如何使一個人曾經強大、充滿成就和獨立的人生蒙上的陰影。

因此，他們迫切地想要遏制阿茲海默病的發生。但是很快就發現自己面對更加嚴峻的現實。阿茲海默病新葯研究還沒有突破。這種疾病是整個生物製藥領域最具挑戰性的領域之一，針對阿茲海默病的藥物臨床試驗失敗率超過 99%。（參考閱讀：Nature：治療阿茲海默病，何處是前方？）

在網上搜索「預防阿茲海默病」，會得到無數的建議，但可能都不是答案。因為你會發現有的網站會建議多吃藍莓，另一個則推薦椰子油，第三個網站可能建議多吃油性魚。所有能查到的建議，有的還有點科學根據，大多數都帶有隨機性。必須承認，目前阿茲海默病沒有治療手段，也沒有良好的預防策略。

做命運的主宰

Lacy 女士不想坐以待斃，她打算自己做研究。雖然 APOE4 如何增加阿茲海默病風險的機制仍然沒有研究清楚。但是，它與 AD 患者大腦中的稱為澱粉樣蛋白斑塊的積聚有關。這些毒性蛋白質會導致神經元死亡，使癥狀逐漸惡化。

因此，Lacy 女士決定在自己身上開展試驗，設計出一種保護大腦細胞的方法。

目前已經明確的 AD 風險因素包括糖尿病，吸煙和高血壓。通過控制膽固醇，維持正常的血壓，並積極治療糖尿病，有希望降低阿茲海默病的風險。但除了這些措施之外，科學上對 APOE4 攜帶者提供了很少的答案。

Lacy 女士像一個業餘科學家一樣，翻閱資料，到全國各地參加會議，獲取最新的阿茲海默病見解。最後，她設計出保護大腦健康的生活方式——高脂肪飲食，間歇性禁食，魚油，補充劑，定期驗血以監測膽固醇，以及運動。每一種方法都基於一定的科學依據，雖然沒有經過臨床試驗證明。

生酮飲食（ketogenic diet）。這是一種低碳水化合物，高脂肪的飲食方案，意在重新訓練身體使用脂肪而不是（傳統高碳水化合物飲食提供的）葡萄糖作為主要能量來源。生酮飲食在 20 世紀 20 年代被證實可以防止癲癇發作——暗示它可能具有更廣泛的神經保護作用。但是在治療癲癇之外，使用生酮飲食仍處於的研究階段。雖然尚未被證明可以改善認知，生酮飲食在 APOE4 攜帶者中仍然很受歡迎，他們希望可以幫助預防阿茲海默病。

▲生酮飲食的機理，以脂肪酸和酮取代葡萄糖作為身體能量來源。（圖片來源：BODYBUILDING）

間歇性禁食（fasting diet）。該方法源於「奈及利亞悖論」。很早以前，科學家就發現奈及利亞非裔在世界人口中觀察到的 APOE4 等位基因的頻率最高，但他們患阿茲海默病卻十分罕見。非裔美國人中，情況剛好相反。越來越多的證據表明秘訣可能在飲食中。奈及利亞人心血管疾病發病率較低，血液中脂肪和膽固醇水平較低。這可能是由於奈及利亞飲食包括低熱量攝入時期，可能有助於防止痴獃。有許多一般證據表明，禁食可以幫助延長壽命，但是大部分研究都是在動物中進行的。（參考閱讀：這名教授為了長壽，身體力行「5 天節食法」）

▲膽固醇檢測指標包含總膽固醇、甘油三酯、HDL、LDL 等（圖片來源：哈佛醫學院）

嚴格監控膽固醇指標。定期測試一些血液生物標誌物，包括總膽固醇、甘油三酯、LDL（壞膽固醇），根據檢測結果調整飲食習慣，以提高或降低 LDL 膽固醇含量。

拯救每一個腦細胞

雖然許多 APOE4 攜帶者認為飲食改變為預防疾病提供了希望，但生活方式干預很難從科學上嚴謹地證明。一個原因是因為生活方式是一種軟科學，營養學也是一種軟科學，人們對飲食的反應因人而異。另外，改變生活方式也很難堅持。

Lacy 女士自己採取溫和的飲食改變方式。她坦誠：「沒有黃瓜或番茄的生活，想想都會感到沒意思。」此外，她還努力把自己保護大腦健康的方式介紹給許多阿茲海默病的老人。她正在幫助母親改變飲食習慣，使用更符合高脂肪，低碳水化合物的方式——多吃綠葉蔬菜，魚，堅果和植物油。雖然改變很難。

這註定是一個漫長的影響過程，但她認為，生活方式的改變能使人終生受益。而且，越早開始越好。

參考資料：

[1] Their genes put them at high risk of Alzheimer』s. So they』re experimenting- on themselves

[2] Ketogenic diets and Alzheimer』s disease

[3] APOE ε4 Is Not Associated with Alzheimer』s Disease in Elderly Nigerians

[4] 維基百科