盤點|阿斯利康10大管線藥物觀察

文：風雲

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研發管線決定了製藥企業的未來，據Evaluate Pharma的報告，估算阿斯利康研發管線凈現值從2013年的29億美元快速增長至2014年的194億美元，並在2016年的評估中達到了273億美元，排名僅次於羅氏。研發管線NPV與市值的比值，也從2014年22%增長至35%。下面我們來盤點一下阿斯利康10個最具市場前景的管線藥物。

TOP10

Anifrolumab

Anifrolumab是一種靶向於干擾素受體的單克隆抗體，用於治療中度到重度系統系性紅斑狼瘡，目前II期臨床研究已經完成，有兩項III期臨床研究正在進行中。系統性紅斑狼瘡是一種免疫失調疾病，免疫系統對人體自身的器官和關節部位產生攻擊。目前市場上可選擇的系統性紅斑狼瘡藥物很少，最近10年被批准的藥物僅有GSK的Benlysta， anifrolumab的靶點是炎症相關的蛋白，稱為I型干擾素受體（IFN），此受體在系統性紅斑狼瘡中起到核心的作用，II期臨床研究顯示，300mg的anifrolumab經過169天的治療后，有34.4%的病人起到治療效果，而一年後總體反應率超過了50%，同時病人對皮質激素類的依賴性變低了。此項研究證明了I型干擾素受體是治療系統性紅斑狼瘡極具開發潛力的靶點，同時支持anifrolumab進入III期臨床研究階段。

TOP9

Roxadustat

Roxadustat的主要成分是FG-4592，可在生理範圍內誘導機體產生促紅細胞生成素，啟動紅細胞生成系統，用於貧血症的治療同時有數據證明它在治療慢性腎病方面也有開發的潛力，此葯是2013年阿斯利康以3.5億美元的價格從FibroGen收購而來的。值得一提的是這種藥物也屬於人們常說的「興奮劑」之列，因為此葯被人體攝入后，通過刺激機體產生更多紅細胞，提高機體血氧含量，從而改善機體耐力和運動表現。這對於比賽運動選手而言，無疑是一種致命誘惑，預計阿斯利康2017年將先後在和美國提交新葯上市申請。

TOP8

Zavicefta

Zavicefta是由一種廣譜頭孢菌素ceftazidime（頭孢他啶）和新一代非β-內醯胺類β內醯胺酶抑製劑avibactam（阿維巴坦）組成的復方產品，開發用於治療多種革蘭氏陰性菌的感染，包括碳青黴烯類抗生素耐葯的革蘭氏陰性菌、多重耐葯銅綠假單胞菌、產ESBL腸桿菌科細菌等。復方中的ceftazidime是一種常用於治療嚴重革蘭氏陰性菌感染的抗生素產品， avibactam則可以保護ceftazidime免於被這些耐葯陰性菌所產生的β-內醯胺酶的分解。2016年6月歐盟委員會已批准Zavicefta上市用於治療需住院的嚴重革蘭氏陰性菌感染患者。Zavicefta對於解決當前日益嚴峻的抗生素耐葯問題非常有幫助，眾多患者將受益於這種新的抗生素產品。此葯目前還有兩個III期臨床項目正在進行中。

TOP7

ZS-9

ZS-9是一種鉀結合劑硅酸鋯複合物，用來治療高鉀血症，高鉀血症是部分 RAAS 阻滯藥物常見的副作用，對心律失常和心源性猝死均有不同程度的影響，而高鉀血症也可妨礙 RAAS 阻滯藥物的完全使用。此葯目前已經完成了數個III期臨床研究，一項臨床研究結果顯示，每日5g的 ZS-9 可以降低高鉀血症 28 天的複發率。 另一項名為HARMONIZE的III期臨床研究試驗納入了 258 例與慢性腎臟病、心力衰竭、糖尿病以及阻斷血管緊張素醛固酮系統藥物有關的高鉀血症患者。 試驗結果顯示每日5g的ZS-9可以有效降低病人的血清鉀水平，同時研究顯示 ZS-9 的安全性與安慰劑相當，同時該葯可降低血清鉀並維持血鉀水平，不會導致低鉀血症。預測此葯2017年內就將獲得FDA的批准上市。

TOP6

Moxetumomab pasudotox

Moxetumomab pasudotox是一種抗體偶聯藥物，所謂抗體偶聯藥物就是將單克隆抗體聯合上一種細胞毒性藥物，此類藥物理論上具有抗體特異性強以及細胞毒性藥物殺傷力大的優點。Moxetumomab pasudotox的靶點是CD22，潛在的適應症包括CD22陽性的B細胞腫瘤，如非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴細胞系白血病等。此葯最初是由美國國家癌症研究院（NCI）發現的，生物公司Genecor與NCI簽署了共同開發協定，2005年另一家製藥公司Cambridege antibody Technology（CAT）從Genecor手中將此葯收購，2006年阿斯利康併購了CAT從而獲得此葯，2013年阿斯利康宣布啟動此葯的III期臨床研究，試驗在無響應或複發性多毛細胞白血病患者中開展。

TOP5

Tralokinumab

呼吸系統疾病藥物一直以來都是阿斯利康的優勢領域，此公司的Symbicort 和Pulmicort都是最近幾年最暢銷的呼吸系統藥物，在此方面阿斯利康當然也有強勢的管線藥物儲備，Tralokinumab是一種抗白介素13（IL-13）的單克隆抗體藥物， IL-13與哮喘關係密切，它可以刺激與哮喘嚴重程度、頻繁發作有關的細胞因子的水平，同時損傷哮喘患者的肺功能。此葯2014年啟動了III期臨床研究，用於治療使用了目前抗炎藥物之後仍需控制癥狀的哮喘患者，此葯同樣是阿斯利康2006年併購Cambridege antibody Technology（CAT）時獲得的。哮喘是最常見的呼吸系統疾病，市場容量巨大，而目前嚴重哮喘患者的治療選擇有限，需要更加有效的治療藥物來控制疾病，分析師認為Tralokinumab 與現有的藥物差異性較大，可以在一定程度上滿足嚴重哮喘患者的需求，其峰值年銷售額有可能達到 18 億美元。除了用於哮喘外，Tralokinumab還有被開發為其他炎症疾病治療藥物的潛力。

TOP4

Selumetinib

黑色素瘤是最難治療的腫瘤之一，阿斯利康在此適應症方面也有管線藥物儲備。口服小分子抑製劑selumetinib2015年被FDA授予治療葡萄膜黑色素瘤的孤兒葯地位，葡萄膜黑色素瘤是一種惡性程度極高的腫瘤，癌細胞在眼睛中形成，一旦擴散就沒有可選擇的治療方法了。Selumetinib是阿斯利康2003年從Array BioPharma收購的，是一種口服，強效、選擇性的MEK抑製劑，它通過抑制MEK通路阻止細胞的生長，MEK是MAPK通路的一部分，常在癌細胞中被激活，存在於多種實體瘤中。Selumetinib有多項III期臨床研究正在進行中，包括聯合化療用於轉移性葡萄膜黑色素瘤的一線治療、KRAS突變陽性肺癌和甲狀腺癌的治療，用於I型神經纖維瘤兒科患者的治療，有如此多的臨床項目正在進行中，此藥物的銷售潛力極大。

TOP3

Benralizumab

Benralizumab是阿斯利康另一款呼吸系統疾病藥物管線儲備。2016年9月，《柳葉刀》報道了benralizumab兩個積極臨床試驗數據，表明該藥物能夠顯著減輕嗜酸性粒細胞哮喘患者急性加重癥狀，並改善患者的肺功能。實際上5月份阿斯利康就宣布benralizumab這兩個名為SIROCCO和CALIMA的III期臨床試驗取得重大突破，該藥物作為標準療法的輔助療法，在使用四周及八周后，均達到了臨床試驗的主要終點和關鍵次要終點。Benralizumab是一種抗白細胞介素5受體的α亞基（IL-5Rα）的單克隆抗體，通過與IL-5結合消耗嗜酸性粒細胞。嗜酸性粒細胞是一種白細胞，在引發哮喘、哮喘嚴重程度及哮喘發作中發揮了關鍵作用。越來越多的證據表明利用IL-5抑製劑可能改善患者的哮喘控制並降低哮喘發作的頻率。預測此藥物的峰值年銷售額將在20億美元左右。

TOP2

Durvalumab

要說當下什麼抗腫瘤藥物最紅火，非PD1/PDL1抑製劑莫屬，BMS的Opdivo和默沙東的Keytruda相繼被批准上市，觀察者普遍預測前者的峰值銷售額將超過100億美元，後者也將超過50億美元。在此領域阿斯利康也有自己的產品——Durvalumab，它是一種全人源化單克隆抗體，靶向細胞程序性死亡因子配體1（PD-L1）；此藥物有多達26個臨床研究項目正在進行中，適應症幾乎涵蓋了所有的常見的腫瘤，其中有10個已經進入到III期臨床研究階段，包括胰腺癌、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌等多種癌症，2016年2月FDA授予durvalumab治療PD-L1陽性轉移性尿路上皮膀胱癌（UBC）的突破性藥物資格（BTD）。Durvalumab幾乎具有一個重磅藥物所有特徵：熱門的治療方法，已經有類似產品打開市場，廣泛的適應症，預測此藥物未來年銷售額也將是數十億美元級別。

TOP1

Acalabrutinib

2015年阿斯利康以40億美元巨資收購生物技術公司Acerta Pharma 55%的股權，同時獲得了抗癌藥物acalabrutinib。Acalabrutinib是一種高度選擇性、不可逆的、第二代BTK抑製劑，之前FDA已授予Acalabrutinib治療套細胞淋巴瘤的孤兒葯資格。2016年2月歐洲藥品管理局（EMA）孤兒葯產品委員會，推薦授予Acalabrutinib治療包括：慢性淋巴細胞白血病（CLL）、小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、淋巴漿細胞樣淋巴瘤（華氏巨球蛋白血症，MG）的孤兒葯地位。Acalabrutinib有效補充了阿斯利康現有抗腫瘤藥物管線資產，在同類型研發領域，艾伯維的Imbruvica已經成為首個被批准的BTK抑製劑，2016年銷售額超過了30億美元，預測到2020年將超過50億美元，對比之下acalabrutinib也註定將是年銷售額數十億美元的超級重磅藥物。

附表：

阿斯利康10大管線藥物儲備

220億美元多發性硬化症金礦，群雄逐鹿！