癌症患者化療時，腫瘤細胞都發生了哪些變化？

我們一直想寫一篇文章，關於化療這種治療方式對腫瘤基因突變的影響，雖然化療是傳統的治療措施，但是在很多時候，尤其是靶向藥物耐葯時，或者暫時無靶向治療的機會的時候，仍然是一種主要的治療措施。

• 什麼是細胞表型

  細胞表型是指細胞的表型形式，因為細胞的基因不是都表達，即便表達也是有調控的，有強弱之分，所以導致細胞的表現形式是很多樣的。

• 什麼是細胞基因型？

  細胞基因型又稱遺傳型。某一生物個體全部基因組合的總稱。

化療對腫瘤基因突變究竟造成什麼樣的影響，如何把控化療在腫瘤綜合治療的位置？

我們很容易理解腫瘤在靶向藥物治療時的進化，也就是靶向藥物施加了一種選擇壓，對藥物敏感的癌細胞死掉了，而對藥物不敏感的癌細胞存活下來，表現出腫瘤整體的基因型在向某個方向偏移。但其實腫瘤細胞一直是處在進化中，也就是優勝劣汰的選擇之中，有時這個選擇壓是人體免疫細胞給施加的，有時也可能是傳統的放化療施加的，傳統的化療其實也影響了腫瘤細胞的優勝劣汰，只是這個優勝劣汰與靶向藥物對某些特定基因突變的選擇不同。

癌度今天帶大家來了解一篇文獻，來看看傳統的化療如何影響腫瘤的表型和基因型的進化的，我們只有了解這其中的道理，在選擇治療措施時，才能做到運籌帷幄之中。

通過以乳腺癌患者新輔助化療前、化療后的組織樣本研究腫瘤內異質性情況。研究選擇了47名乳腺癌患者，包括了乳腺癌的四個主要亞型。在患者進行化療前採集樣本進行基因分析，患者進行完化療后的60-300天再次採集組織樣本。以此來研究化療前後腫瘤細胞表型和基因型的變化情況。目前關於化療對腫瘤細胞基因、表型的影響有幾種模型，見下圖。

如上圖所示，有關化療對腫瘤細胞基因型和表型的影響有幾種猜想模型：

模型A：腫瘤細胞是均一性的（低多樣性），也就是只有一種類型的癌細胞，這種情況下化療藥物用上以後，癌細胞就被滅掉了，其實我們知道這是不可能的，腫瘤是多種細胞類型組成的，具有很強的異質性。

模型B：腫瘤細胞在化療后，經過一個類似「瓶頸」的篩選過程，只有具備某些基因型的癌細胞能存活下來，這些基因型的癌細胞後面再繼續繁殖，填充了死亡的癌細胞的陣地。表現為耐葯。

模型C：化療對腫瘤細胞的基因型、表型沒有影響，也就是不管是阿貓阿狗，在化療的時候，這些癌細胞都經過一段「困難時期」，但是化療后呢，每一種癌細胞都重新繼續增殖，填充了各自的地盤。

上面三個模型究竟哪個是對的？

研究者的數據表明，其實化療對腫瘤的基因型沒有影響，也就是化療前的那些基因突變類型，在化療時都有一部分癌細胞逃脫，在化療之後死灰復燃，即與癌度之前與大家解釋的：「化療對於腫瘤的基因突變沒有固定的選擇壓，不會說之前有EGFR或ALK突變，化療之後就沒有了，不能再使用靶向藥物了」。

但是化療確實也對腫瘤細胞群造成了影響，主要是表型的影響。研究者的數據表明幾乎是所有的患者的腫瘤細胞表型，都逐漸地從CD24陽性/CD44陰性的表型，變成了化療之後的CD24陰性/CD44陽性，表現在Ki67的染色也降低了，換句話說化療殺死了更多增殖活性較強的癌細胞，增殖活性較為弱的癌細胞則存活了下來，正是這些增殖活性弱的癌細胞表現出了對化療耐葯。

我們知道腫瘤病灶里有很多種腫瘤細胞亞群，這些腫瘤亞型是混合地分佈在腫瘤病灶內，而不是一塊一塊地軍閥割據，不是說某一塊腫瘤病灶就只有一種腫瘤細胞亞型，而是說某一塊腫瘤病灶內包含了很多的癌細胞亞型。而且化療這個過程，並不會改變腫瘤細胞亞群的這種分佈情況。

這裡到也是提出了一個問題，假如不同的腫瘤細胞群是混合分佈的，那麼也許很多時候即便是治療有效，殺死了某些對治療敏感的癌細胞，那麼也不一定表現在腫瘤總體病灶大小的變化上。因為那些對治療不敏感的癌細胞還在哪裡啊，他們占著位置，這個腫瘤病灶的大小可能就不一定表現為縮小，這是癌度的提出的一個思考，大家可以一起來留言討論，看看這種可能性，以及對應的評估策略。

這是一篇乳腺癌化療前後的不同腫瘤群體基因型、表型的變化研究，表現在化療對腫瘤細胞的基因型沒有特別大的影響，倒是對腫瘤細胞的表型有一定的影響。

但是有血液腫瘤的研究與此不一致，不過癌度和大家來從邏輯上來分析一下：

化療這種治療手段的原理是通過阻斷DNA合成、DNA複製、翻譯、蛋白的聚合等來發揮殺滅腫瘤的效果，原則上化療藥物對多種腫瘤類型都有作用，但是化療這個治療手段可不分哪種癌細胞是EGFR突變，哪癌細胞是帶EGFR的T790M突變的，化療對這些癌細胞都進行殺滅，唯一的分判標準是這些癌細胞的增殖活性如何，是否屬於分裂比較旺盛的積極分子，還是處於安分的較為緩慢分裂的癌細胞，如果是快速增殖的癌細胞則就被殺滅的概率較大。

很多基因檢測報告會順帶給出患者對某些化療藥物的敏感或不敏感的推薦意義，其實這只是檢測患者正常細胞的基因多態性，而不是測的腫瘤細胞的基因突變。

我們知道化療藥物進入人體後會被一段時間代謝出去的，不同人對化療藥物的代謝能力不同，這表現在副作用的差別。還有一種是化療藥物破壞DNA來殺死腫瘤，但是有些人的DNA修復能力強，就表現在對某些化療藥物治療不是很敏感，但是影響一個化療藥物療效的因素太多了，很多時候這個基因突變說對藥物敏感，那個基因突變說不敏感，那麼究竟聽誰的呢？總體上化療藥物做基因檢測的臨床指導意義並不是很大，做基因檢測檢測化療藥物的療效或者副作用意義值得商榷，癌度提請病友少花冤枉錢。

如果靶向藥物出現耐葯了，使用化療的方式，能否使得靶向藥物復敏？

癌度前幾天發了一個文章是講述化療使得兩次特羅凱復敏（點擊閱讀：腫瘤靶向葯耐葯后，能否重新復敏有效？），這裡的邏輯可能是：化療好比是一次迫擊炮，將所有癌細胞都殺滅了一通，炮擊過後，那些攜帶多種耐葯基因突變的癌細胞增殖活力慢，尤其是還沒有靶向藥物用上來，可能丟失耐葯基因，那些單一基因突變的癌細胞增殖快，所以重建的腫瘤病灶有可能對靶向藥物敏感的癌細胞佔比例較高，就表現為靶向藥物復敏。

當然這裡的主要的問題是化療多少次？化療使用什麼方案？化療后多久重新使用上靶向藥物？所需要的數據和分析研究不是一篇文章可以說清楚的，癌度與大家一起來思考和追尋，我們一起尋找一個確定會好起來的未來。

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