神經綜述：腦幹梗死綜合征的研究進展

導讀：腦幹梗死綜合征目前的進展都包括哪些？

腦幹梗死占腦梗死的9.0%-21.9%。不同病因的腦幹病變引起其內部的多個神經結構受損，出現具有特異性臨床表現的腦幹綜合征，具有複雜性和多樣性。臨床上以交叉性感覺障礙及交叉癱等為特徵的典型腦幹綜合征並不常見，通常發生在延髓及中腦。近年來對腦幹梗死的研究主要集中於少見病因的報道及少見腦幹綜合征，對腦幹梗死綜合征的病因及發病機制，典型腦幹綜合征和少見腦幹綜合征有了新的認識，對指導臨床實踐具有非常重要的意義。

早期的病理基礎研究認為腦幹梗死都有椎-基底動脈分支血管閉塞，可能機製為動脈粥樣硬化斑塊或血栓形成堵塞深穿支動脈開口處或使大動脈閉塞造成梗死。目前對腦幹梗死綜合征的研究根據TOSAT病因分型分為4種類型，多從其病理改變探討腦幹梗死綜合征可能的發病機制。

大動脈粥樣硬化 大動脈粥樣硬化為腦幹綜合征最重要的病因，高血壓病及糖尿病致大動脈粥樣硬化是導致腦幹梗死最常見的危險因素。通常發生管徑大於 400 μm的大中動脈，病理改變為動脈內膜增厚、硬化斑塊形成、繼發血栓形成，導致椎-基底動脈系統血管狹窄、閉塞，引起腦幹局部血流量減少和側支循環及血流量的代償性增加，這兩種對立的病理生理過程之間的矛盾發展的結果。大動脈粥樣硬化發病機制中載脂動脈阻塞穿支開口最為常見，其次動脈-動脈栓塞、低灌注/栓子清除率下降以及混合性。

心源性栓塞 有研究提出栓塞也是腦幹梗死的重要原因。根據栓子的來源可分為心源性、非心源性和來源不明的，其中以心源性栓塞最為常見。常見的栓塞部位為椎動脈顱內段和基底動脈遠端。風濕性心臟病伴二尖瓣狹窄及心房顫動是心源性栓塞的主要原因，心源性栓塞的病理改變類似血栓形成，臨床起病急，局部缺血更為嚴重。房顫發病機製為當心臟發生顫動時，由於左心房的血液凝滯、高凝狀態及內皮損傷等，易導致附壁血栓的形成，另外心肌缺血缺氧和室壁異常運動也易形成血栓，血液黏滯度增高使得血流動力學發生改變，增加血栓脫落阻塞椎-基底動脈供應的腦幹局部組織發生缺血性改變。

小動脈病變 最常發生於腦橋，小動脈的管徑多為200 μm以下，且多為終末動脈，缺乏側支循環。基底動脈穿支病最常見於基底動脈旁正中支，病理改變為動脈內膜發生粥樣硬化累及穿支動脈起始部，或穿支動脈起始部發生微小粥樣硬化，導致穿支動脈的入口發生狹窄或閉塞。而椎-基底動脈深穿支病理改變為長期高血壓及伴發小動脈脂質透明樣變性的基礎上從而引起動脈血管的閉塞，臨床上常易形成腔隙性腦梗死。穿支病臨床表現為病情進行性加重，影像學梗死灶呈長楔形，從腦幹正中底部開始延伸，最終可達腦幹腹側表面。而深穿支多發於腦幹實質內，即腦幹深部梗死，不涉及腦幹腹側表面損傷，這是與前者最大的區別。Lin 等在199例腦幹梗死患者的研究中提出了小動脈病變在腦幹梗死的發病中起重要作用。

動脈夾層 顱外椎動脈夾層是青年腦卒中的重要原因之一，占 25%-30%。椎動脈夾層的病因多與動脈粥樣硬化、頸部外傷或按摩、肌纖維發育不良、感染、偏頭痛、高血壓病、高同型半胱氨酸血症等有關。尤其是動脈粥樣硬化，動脈粥樣硬化斑塊破潰形成內膜瓣-斑塊下出血形成管壁撕裂及壁間血腫在夾層形成中起著關鍵作用。其病理改變為動脈內膜下夾層撕裂膨脹使管腔狹窄或閉塞，導致血流量減少及內皮損傷導致血栓形成；而動脈外膜下夾層撕裂后形成假性動脈瘤。發病機制可能為巨大的夾層動脈瘤佔位效應壓迫腦幹或夾層的不斷擴大，引起椎-基底動脈重要分支閉塞致缺血性改變，以及夾層動脈瘤破裂引起出血性改變。最常見的癥狀為頭暈或眩暈，後頸部或頭部疼痛；也可能是無痛的，發病前通常無明確的創傷史。體征伴有部分Horner綜合征及受累動脈的缺血性腦卒中，有15%-86%伴有眼部表現，其中最常見癥狀為復視，視物模糊或視野缺損。

少見病因 臨床上少見病因起病表現為不同的腦幹綜合征，其發病機制尚不明確，如中樞神經系統感染疾病(如病毒、細菌、結核、螺旋體、腦寄生蟲感染)、自身免疫性疾病(如神經-白塞病)、纖維性肌營養不良、椎動脈發育不良及椎-基底動脈延長擴張症等，結合國內外報道有關中樞神經系統感染及自身免疫相關病因的腦幹綜合徵文獻綜述見表1。

經典腦幹綜合征

經典腦幹綜合征中Wallenberg綜合征較為常見，而其他綜合征較不常見，近些年國內外相關文獻的統計報道存在差異性，且對經典的腦幹綜合征病因的報道不盡相同，臨床患病率和不同病因統計見表2，其中閉鎖綜合征及基底動脈尖綜合征病死率高、預后差。

少見腦幹綜合征

延髓延髓綜合征是由延髓病變引起的以同側腦神經受損癥狀合併對側傳導束型感覺障礙或偏癱為特徵的一組症候群。Babinski-Nageotte綜合征、Cestan-Chenais綜合征及Opalski綜合征通常被認為是Wallenberg綜合征罕見的變異型或被稱為Wallenberg疊加綜合征。延髓綜合征不同於變異型梗死區及經典的臨床表現，損傷的解剖部位見表3。

1.Opalski 綜合征：臨床罕見的伴同側肢體無力的延髓背外側梗死，由Opalski命名為Opalski綜合征，Opalski認為同側肢體無力可能病灶尾端累及延髓錐體交叉后的皮質脊髓束。而 Kim認為肢體無力是由於同側的深感覺缺失導致運動協調能力障礙和脊髓小腦束損害所致同側肢體共濟失調出現肌張力降低有關，不是真正的錐體束受損。在Uemura等研究中，回顧性分析了32例急性延髓外側梗死的患者，對其是否合併同側肢體無力進行分組，比較兩組之間影像學病變部位分佈和神經系統表現，得出結論與Opalski的研究相一致。目前對其血管支配尚有爭議，如椎動脈狹窄及閉塞、脊髓后動脈病變、脊髓前動脈病變或不同血管分水嶺支配及血流動力學異常所致的低灌注等。該綜合征的病因多為椎動脈狹窄或閉塞，常為動脈粥樣硬化，少見椎動脈夾層。近些年報道的Opalski綜合征以多個神經核和神經受累的癥狀為主，Sameshima等報道1例突發眩暈、構音障礙、共濟失調、右側Horner征、右側肢體麻木合併右側輕癱的Opalski綜合征病例，MRA顯示右側椎動脈嚴重的狹窄。Dembo等報道1例由於左側椎動脈壓迫中下段延髓外側的出現眩暈、共濟失調、眼球震顫、左側輕偏癱的 Opalski 綜合征患者，通過擴散張量纖維束成像技術(DTI)證實損傷位於低位腦幹延髓錐體交叉皮質脊髓束。通常，左側纖維束低於右側。

2.延髓半切綜合征：同側延髓內側及背外側區同時發生延髓半側的梗死由Reinhold命名為Reinhold綜合征。典型臨床表現為Wallenberg綜合征的基礎上加上Dejerine綜合征的表現，癥狀也可以不典型，但同側舌下神經癱被認為是診斷Reinhold綜合征必備條件。典型影像學表現為延髓中線為特徵的半切樣徵象。由於椎動脈分支多支血管同時阻塞的概率較低，臨床罕見。椎動脈閉塞為Reinhold綜合征的主要基礎病因，多見於動脈粥樣硬化，少數為動脈夾層或其他。趙昊等報道2例表現為不典型的Reinhold綜合征患者，其中1例病因可能為動脈粥樣硬化所致，合併椎動脈變異；另1例病因尚不明確，不排除椎動脈夾層。同時結合國內外文獻檢索，綜合分析20例臨床表現為Reinhold綜合征的患者：3例經病理診斷，17例經MRI診斷。病因：動脈粥樣硬化約佔55%，椎動脈夾層約佔35%，動脈炎及原因不明約佔10%。推測動脈粥樣硬化病變部位更易發生在左側延髓且位置偏上，而動脈夾層更易發生在右側延髓且位置偏低，在錐體交叉水平以下。多數文獻報道延髓半切綜合征的預后極差。

3. 雙側延髓內側梗死：雙側延髓內側區梗死由Davison首次報道，典型臨床表現為通常呈現四肢癱瘓急性起病或進展性加重，雙側深感覺障礙，雙側舌下神經麻痹，延髓功能障礙，嚴重患者可以出現呼吸衰竭。典型影像學表現「心型」或「 V/Y型」特徵性改變。當臨床上出現進展性加重的四肢癱瘓並且合併其他癥狀與體征時，容易誤診為吉蘭-巴雷綜合征或高頸段脊髓病變。雙側延髓內側梗死病因主要與椎-基底動脈粥樣硬化及深穿支小血管閉塞有關，少見於椎動脈夾層。此外，當雙側的脊髓前動脈起源於一側椎動脈穿支動脈時也表現為雙側延髓內側梗死。Pongmoragot等研究顯示雙側延髓內側梗死的病因包括：椎動脈動脈粥樣硬化(38.5%)，椎動脈閉塞(15.4%)，基底動脈粥樣硬化(19.2%)，夾層(7.7%)，小腦後下動脈動脈粥樣硬化(7.7%)，脊髓前動脈閉塞(3.8%，1例屍檢病例 )，無異常(38.5%)。Krishnan等報道1例以右側肢體麻木無力起病，進展為四肢癱伴有嚴重的呼吸衰竭，MRI證實雙側延髓內側梗死呈心性外觀改變，其MRA顯示雙側椎動脈及基底動脈符合大動脈粥樣硬化性疾病的特點。Zhang等報道1例腦數字減影血管造影(DSA)證實雙側延髓內側梗死與非優勢側左側椎動脈閉塞相關，並通過MR基底平行的解剖掃描 (BPAS-MRI) 提示可能存在左側椎動脈夾層。延髓內側梗死的預后與梗死部位可能密切相關，國外研究顯示延髓上段梗死預后相對較好，中下段延髓梗死預后較差，考慮延髓中下段存在自主呼吸中樞有關，雙側延髓梗死合併呼吸衰竭預后極差。

4. 中樞性肺泡低通氣綜合征(Ondine』s curse syndrome)：人類自主呼吸的中樞解剖基礎由背側中樞及腹側中樞兩部分構成，背側呼吸中樞為延髓孤束核，腹側呼吸中樞包括疑核、迷走神經背核及位於低位腦幹和上頸髓的延髓網狀結構，該部位損傷后，患者對低氧及二氧化碳瀦留的興奮性降低，臨床表現可為突發自主呼吸停止，稱之為中樞性肺泡低通氣綜合征。其主要臨床表現為在睡眠中或安靜狀態下反覆出現的呼吸困難、CO2瀦留、低氧血症及呼吸暫停，伴或不伴有意識障礙，給予機械通氣後上述癥狀迅速改善。目前仍缺乏對中樞性肺泡低通氣綜合征全面的診斷標準。該綜合征的主要病因包括腦幹卒中、少見於延髓腫瘤、感染、脫髓鞘疾病或缺血缺氧性腦損傷等。所有類型延髓綜合征都可以合併呼吸衰竭，通常梗死灶累及左側延髓更容易出現呼吸衰竭，並提出左側為呼吸優勢側。Pedroso等報道1例左側延髓梗死後突發呼吸停止的中樞性肺泡低通氣綜合征，MRI證實病灶為左側延髓外側區，MRA未見異常，可能病灶選擇性損傷延頸交界下行傳導通路的自主呼吸中樞。

腦橋：腦幹梗死最常見於腦橋梗死，孤立的腦橋綜合征約佔腦幹梗死綜合征20%，典型的臨床表現多為純運動性輕偏癱及共濟失調性輕偏癱。腦橋綜合征病變多見於腦橋基底部，而被蓋部的病變並不常見。

1. 一個半綜合征 (one-and-a-half syndrome)：一側腦橋被蓋部病變損傷腦橋側旁正中網狀結構或外展神經及內側縱束所致眼球水平運動障礙為主要表現，由Fisher首次提出並報道一組症候群(表4)。腦橋旁正中網狀結構及內側縱束解剖學上與面神經、外展神經、聽神經及其神經核相毗鄰，從而出現不同組合的腦橋被蓋部綜合征。正常情況下，一側腦橋被蓋部血供來源於椎-基底動脈深穿支和小腦上動脈分出的腦橋被蓋支，一般兩側分支對稱，供血同側腦橋被蓋部，但也存在血管解剖變異，一側腦橋旁正中穿支動脈供血雙側腦橋被蓋部。腦橋被蓋部綜合征病因包括腦卒中、多發性硬化、血管炎、感染、腫瘤或其他，最常見於腦幹腔隙性梗死和多發性硬化。

2. 八個半綜合征(eight-and-a half syndrome)：近年，國內外對腦橋被蓋部綜合征伴隨其他癥狀的文獻中，八個半綜合征病例時有報道。Uysal等報道1例八個半綜合征患者同時合併對側短暫性輕偏癱，MRI證實病灶位於腦橋下位被蓋部，可能與梗死病灶水腫累及皮質脊髓束，故臨床癥狀較快緩解。Marquart等 報道了1例八個半綜合征合併同側眼球垂直運動障礙，MRI顯示腦橋深穿支供應的腦橋前內側及外側區梗死，延伸至背側第四腦室鄰近面丘區域。

3. Nine綜合征：Mahale等報道了2例八個半綜合征合併偏身共濟失調，推測為可能的Nine綜合征，其中1例考慮為腦橋被蓋部脫髓鞘病變涉及左側延髓背外側小腦下腳出現的同側共濟失調，另1例考慮為腦橋頂蓋部病變延伸至中腦頂蓋紅核出現對側共濟失調。

4. 十五個半綜合征 (Fifteen and a half syndrome)：史亞玲等報道國內首例十五個半綜合征，MR彌散成像(DWI)及肌電圖表現證實的雙側腦橋被蓋部梗死，臨床上病灶較小，故MRI並未顯示梗死病灶，MRA顯示左側的椎動脈局部變細，其梗死機制可能為穿支動脈病變所致。

5. 橋臂綜合征：由Adams首次報道1例小腦前下動脈閉塞綜合征，病變累及橋臂，故稱橋臂綜合征。典型臨床表現為突發聽力障礙、眩暈伴或不伴噁心嘔吐、小腦性共濟失調、周圍性面癱、面部感覺減退及Horner綜合征等。解剖基礎為損傷面神經，聽神經，前庭神經及三叉神經，通常無錐體束受損。多數內聽動脈起自小腦前下動脈，為內耳唯一供應動脈，缺乏側支循環，突發聽力障礙是其特異性臨床表現。

6. 橋臂病變：橋臂位於小腦前下動脈及小腦上動脈的供血交界區，主要的3支供血動脈 (包括長旋動脈、小腦前下發出分支腦橋外側下動脈及小腦上動脈發出分支腦橋外側后動脈) 共同支配，側支循環豐富。孤立的雙側橋臂病變罕見，其發病機制尚不明確。Renard等認為當雙側小腦前下動脈共同起源於一側的主幹椎動脈，當動脈粥樣硬化累及主幹血栓形成，管腔狹窄或閉塞，出現雙側橋臂梗死。其次，也有研究認為分水嶺區的低灌注，存在血流動力學的改變是另一種機制。此外，單側的小腦前下動脈供應雙側橋臂的解剖變異也不能除外。雙側橋臂病變的病因還見於中樞神經系統脫髓鞘病變、變性疾病、代謝性疾病等。該綜合征需與橋小腦角綜合征相鑒別，後者臨床表現為早期位聽神經及面神經損傷，三叉神經損傷出現較晚，起病形式緩慢， MRI對定位診斷具有輔助意義。

7. 雙側腦橋前內側區病變：近年國外相關文獻報道雙側腦橋前內側區病變影像學同樣表現類似雙側延髓內側的「心型」梗死，臨床罕見。Ishizawa等報道1例急性起病的四肢癱瘓，隨後出現延髓麻痹的閉鎖綜合征，MRI證實為雙側腦橋內側梗死表現「心型」特徵性改變，但其MRA顯示椎-基底動脈基本完整。Debraj等報道類似病例並結合文獻分析得出結論，梗死的可能機製為動脈粥樣硬化或血栓形成累及基底動脈分支雙側旁正中支、短旋支供腦橋前內側區，後者歸因於一種小血管病變，臨床上需要與腦橋中央髓鞘溶解症相鑒別。

中腦 中腦病變同樣導致不同的中腦綜合征，既往研究者認為，眼肌麻痹是中腦受損最常見的標誌，但Kim等研究發現由於中腦與小腦之間存在大量的聯繫神經纖維，因此共濟失調是中腦梗死最常見的癥狀，40例研究對象中，步態共濟失調佔68%，肢體共濟失調占 50%，而眼肌麻痹僅佔35%。

1. 眼肌麻痹-小腦共濟失調綜合征(Nothnagel syndrome)：眼肌麻痹-小腦共濟失調綜合征典型的臨床表現為雙側或單側動眼神經麻痹、凝視麻痹及小腦性共濟失調。解剖基礎為損傷中腦頂蓋區延伸至動眼神經核及小腦上腳病變，眼肌麻痹-小腦共濟失調綜合征不典型的表現可因小腦上動脈閉塞引起，也可能與顱內佔位病變有關，如神經膠質瘤。

2. 中腦聯合綜合征 (Wernekink』s commissure syndrome)：中腦中線旁區域分佈有小腦紅核丘腦束的上行纖維即小腦齒狀核發出的纖維通過小腦上腳交叉至對側中腦的紅核成為Wernekink交叉，雙側纖維在中腦導水管前方中腦下部旁正中區交叉形成Wernekink連合，由Lhermitte首次報告該結構選擇性損傷后出現中腦聯合綜合征。典型臨床表現為雙側小腦性共濟失調，包括肢體共濟失調、軀幹共濟失調以及共濟失調性構音障礙，偶可伴有眼球運動障礙。如果 Wernekink連合區病變對Guillain-Mollaret三角環路產生影響，通過跨神經元變性的作用機制會導致雙側下橄欖核肥大，出現軟齶陣攣癥狀。大腦后動脈及后交通動脈的旁正中支供應中腦下部靠近中線區域，旁正中支閉塞的病因為動脈粥樣硬化或栓塞。Liu等報道2例以雙側小腦共濟失調為首發和主要表現，MRI 證實病變位於中腦被蓋下部中央區靠近中央導水管腹側的病例。若伴有部分動眼神經麻痹和眼球核間性眼肌麻痹，可能與病灶累及動眼神經亞核及內側縱束有關。Maya等報道1例雙側小腦共濟失調伴右側內側縱束綜合征，MRI提示病灶位於中腦被蓋下部中央區，通過DTI證實小腦上腳交叉處小腦紅核丘腦束受損。

3. 外斜性雙側核間性眼肌麻痹綜合征 (Wall-eyed bilateral internuclear ophthalmoplegia syndrome)：由Lubow命名的一種罕見綜合征，主要臨床表現為雙眼外斜，雙側內收障礙伴眼球震顫，被認為解剖病變部位位於雙側內側縱束和內直肌亞核病變，基底動脈穿支動脈是其供血血管。目前，外斜性雙側核間性眼肌麻痹綜合征是由腦橋或中腦損傷內側縱束病變所致還是由內直肌亞核所致仍有爭議，有學者認為病灶位於腦橋而不是中腦，故其定位診斷尚需進一步研究證實。外斜性雙側核間性眼肌麻痹綜合征的病因包括腦卒中、免疫性、感染性、炎症性、毒性、營養性、外傷性和代謝性等。Chen等報道4例外斜性雙側核間性眼肌麻痹綜合征患者，其中3例病灶損傷中腦內側縱束，但不除外有內直肌亞核損傷。Sakamoto等報道的1例MR DWI結合高解析度T2加權成像證實腦橋被蓋部正中病變，但MRA未顯示異常，可能系小的深穿支動脈閉塞。Nakajima等報道的首例罕見外斜性雙側核間性眼肌麻痹綜合征患者，同時合併垂直性一個半綜合征，表現為水平及垂直凝視麻痹，病灶可能同時損傷水平及垂直眼球運動中樞或連接兩中樞區域， MR DWI證實病灶位於腦橋及中腦旁正中部。

近年來國內外報道特異的腦幹綜合征比較常見，但同時或相繼出現兩種或以上腦幹綜合症尚屬罕見，可能存在血管變異或在動脈硬化的基礎上發生栓塞所致。高會萍等報道1例以延髓背外側綜合征起病的基底動脈尖綜合征，發病機制主要原因為動脈-動脈源性栓塞，次要原因為原位血栓的形成。臨床上以椎-基底動脈多發斑塊狹窄的腦幹梗死應考慮到可能會序貫出現多種腦幹綜合征，使病情加重，預后不良。

結語

不同部位的腦幹梗死，臨床表現為典型或少見的腦幹綜合征。近年來隨著影像學技術的廣泛應用，MRI能早期清晰地顯示腦幹梗死部位，特別是DWI序列，使腦幹梗死綜合征得以早期診斷並指導及時治療。因此，對腦幹梗死的少見病因、典型或少見腦幹綜合征的歸納總結，有助於臨床醫生提高定位診斷的準確性，正確識別與及時治療，對患者預后具有非常重要的意義。

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