腸道菌群失衡加速老年痴獃的進程

人口老齡化加劇讓老年人群健康成為熱點話題，老年痴獃問題更是備受關注。老年痴獃是一種複雜的神經退行性病變，在關於老年痴獃的眾多發病原因中，大腦中β澱粉樣蛋白的積累觸發的炎症反應和氧化損傷是最令人信服的假說。這一假說推動了相關藥物的研發超過20年，然而，超過100個針對大腦中澱粉樣蛋白的藥物的臨床試驗都已失敗告終，不能抑制老年痴獃的進程。所以現在大多把目光放在澱粉樣蛋白靶向治療以外的靶點上。

大腦中β澱粉樣蛋白的沉積導致的神經炎症是老年痴獃發病的關鍵，然而，大腦炎症並不總是對大腦局部刺激的一種反應。腸道菌群失衡，作為精神疾病的一種風險因素，也可以引起大腦炎症反應。在前面，有研究發現將患有老年痴獃的小鼠的腸道細菌移植到無菌小鼠體內，小鼠大腦中β澱粉樣蛋白斑塊明顯更多；也有研究發現補充一種複合益生菌能夠有效緩解老年痴獃的進程。關於腸道菌群與老年痴獃的研究最近又有了新進展，一項發表在《Nature Communications》雜誌上的研究發現，在果蠅老年痴獃模型中，腸道菌感染通過促進外周免疫細胞被「徵召」到大腦進而激發神經退行性病變的發生，最終加速老年痴獃的進程。通過遺傳耗竭這種免疫細胞可以削弱神經炎症，緩解神經退行性病變。進一步的研究發現，腸道感染增加外周血淋巴細胞的運動性，使得它們更容易遷移到大腦。這一研究突出了腸腦軸在調節老年痴獃進程中的重要性。

腸道菌群失調加重老年痴獃的進程

首先研究人員構建了一個大腦異位表達人類β-澱粉樣蛋白的轉基因果蠅，然後通過口服非致病性的腸道菌Ecc15進行感染，誘導腸道菌群失調。結果發現，與非感染的對照組相比，腸道菌感染導致的菌群失調顯著增加了β-澱粉樣蛋白的轉基因果蠅的顆粒空泡變性，這是老年痴獃的主要病理特徵之一。但是，感染正常果蠅不會導致可見的改變。壽命和自發活動是老年痴獃的兩個重要的評估癥狀，老年痴獃患者的壽命和自發活動通常都顯著降低。伴隨著神經退行性病變，腸道感染的轉基因果蠅的壽命和自發活動明顯降低。轉基因果蠅意味著老年痴獃的徵兆，也就是說當一個人患有老年痴獃的時候，腸道菌群失衡會進一步加劇老年痴獃的病程，但是菌群失衡不會對正常人群在短期內造成可見的危害，可是我們不能忽視菌群失衡的長期影響。

那麼，這種神經退行性相關的表型是由於腸道菌感染通過腸漏蔓延到大腦直接引起的嗎？但是，研究發現，腸道菌感染並沒有導致腸道通透性的變化，同時感染后在腦部也沒有發現活性的Ecc15細菌，因此，在大腦內沒有直接的腸道菌Ecc15感染。為了排除這些表型改變是宿主對於某種特定的腸道菌的反應，研究人員使用另一種腸道菌假單胞菌感染了轉基因果蠅，也觀察到了類似的表型變化。這些結果強烈的表明，持續的腸道感染對於參與調節果蠅的老年痴獃性神經退行性病變是至關重要的。

腸道感染加重老年痴獃的大腦炎症

神經炎症被廣泛認為是老年痴獃病理髮生的一個中心事件。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是參與老年痴獃發病的關鍵促炎因子。早期的臨床試驗表明TNF抑製劑可以延緩老年痴獃患者的認知損傷。β-澱粉樣蛋白轉基因果蠅的大腦中TNF的表達上調，腸道菌Ecc15的感染會導致TNF表達進一步上調。此外，促進炎症誘導的細胞凋亡的信號通路也明顯增強。活性氧應激參與誘導和維持老年痴獃患者的慢性炎癥狀態。腸道感染可以顯著增加活性氧的產生。因此，對於老年痴獃患者，腸道感染導致的菌群失調可能進一步誘導活性氧的產生，同時刺激大腦中的炎症反應，從而進一步加劇老年痴獃的進程。

腸道感染誘導外周免疫細胞遷移到大腦

外周免疫細胞能夠將腸道菌群失調的信號傳遞到遠端的器官，誘發果蠅先天性的免疫反應。而外周免疫細胞被「徵召」到大腦在老年痴獃的發病中發揮重要作用。腸道感染導致大量外周淋巴細胞被徵召到參與學習和記憶的腦區。通過遺傳耗竭這種免疫細胞，腸道細菌感染導致的神經退行性病變顯著降低，存活率顯著改善，表明被徵召的外周免疫細胞確實參與了神經退行性病變的發生。同時，這種免疫細胞的缺失也會降低腸道感染誘導的TNF表達和促凋亡信號通路的活性。因此，腸道感染導致的菌群失調促進外周淋巴細胞被徵召到大腦，觸發促炎因子的產生和促凋亡信號通路的激活，最終加劇老年痴獃的進程。

外周免疫細胞的遷移需要腸道和大腦的合作

腸道感染是如何誘導外周免疫細胞被徵召到大腦的呢？研究人員首先懷疑是由於這種免疫細胞數量的增加導致的，然而，定量分析表明腸道感染並不會改變這種免疫細胞的總數。於是，研究人員推測可能是免疫細胞的運動性的增加促進這種遷移行為。確實，腸道感染能夠顯著增加這種免疫細胞的運動性，此外，細胞遷移所需的一種激酶的活性也明顯增加。這表明，腸道感染通過增加免疫細胞的遷移行為為其向大腦的遷移創造更多的機會。同時，大腦也能夠傳遞一些信息吸引這些免疫細胞的遷移。腸道感染後會顯著增加大腦中的活性氧水平，因為以往的研究表明傷口和受損部位活性氧的產生能夠吸引免疫細胞的遷移。所以研究人員通過過表達大腦中的一種基因削弱活性氧對腸道感染的反應，結果免疫細胞的遷移和神經退行性病變都顯著降低。相反，如果通過基因敲除某一基因增加活性氧的水平，免疫細胞的遷移則明顯增加。這表明大腦中的活性氧在吸引免疫細胞向大腦中的遷移中發揮至關重要的作用。免疫細胞向大腦的遷移發過來又會加速活性氧的產生，因為免疫細胞的缺失突變會顯著降低大腦中的活性氧的產生。因此，腸腦軸共同調節著外周免疫細胞的運動以及大腦對其的吸引，調節神經退行性病變的發生。

以前的研究證明老年痴獃的小鼠的腸道細菌移植到無菌小鼠體內，小鼠大腦中β澱粉樣蛋白斑塊明顯更多，表明腸道菌群在老年痴獃的發病中可能發揮著重要作用。與以前的研究不同，該研究直接通過腸道感染誘導菌群失調，發現菌群失調可以加重老年痴獃的進程，更進一步證明了腸道菌群的作用。確實，研究人員通過讓老年痴獃模型小鼠口服複合益生菌調節腸道菌群能夠對神經元通路產生積極影響，進而延緩老年痴呆症的進程。伊斯蘭阿薩德大學的一項臨床試驗也發現每日單一劑量的乳酸菌和雙歧桿菌能夠明顯改善老年痴獃患者在簡易精神狀態評定量表中的評分情況，改善患者的認知水平。隨著研究的繼續進行，腸道菌群與老年痴獃的關係將越來越明朗。面對β-澱粉樣蛋白靶向治療藥物臨床試驗的屢次失敗，腸道菌群將成為治療的新靶點。

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參考文獻：Wu, S. C., et al. (2017). "Intestinal microbial dysbiosis aggravates the progression of Alzheimer's disease in Drosophila." Nat Commun 8(1): 24.