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有關造血幹細胞移植的9問9答

有關造血幹細胞移植的9問9答

我是成都軍區總醫院血液科醫生,我也是豆媽劉芳。在我的診治案例中,有很多疾病都需要進行造血幹細胞移植。一開始很多病人及家屬都不了解造血幹細胞移植,今天,我就將為大家介紹造血幹細胞移植的相關內容。

造血幹細胞移植概念

造血幹細胞移植是通過大劑量放、化療徹底破壞患者的造血及免疫系統,然後輸入正常的造血幹細胞,重建患者的造血功能和免疫功能,達到治療某些疾病的目的。

造血幹細胞移植適用的疾病

1.腫瘤性疾病

a)血液系統惡性疾病如急性白血病、慢性白血病、惡性淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征、多發性骨髓瘤等;

b)某些實體腫瘤:小細胞肺癌、乳腺癌、睾丸癌、神經母細胞瘤、卵巢癌、黑色素瘤等。

2.非腫瘤性疾病

a)血液病如再生障礙性貧血、某些先天性溶血性貧血如海洋性貧血;

b)某些遺傳性疾病如遺傳性骨髓衰竭綜合症、遺傳性免疫缺陷病、遺傳性代謝性疾病;

c)自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡,多發性硬化等。

造血幹細胞移植分類

1.自體移植

採用自己的幹細胞進行的移植自體移植叫自體移植,又稱自體造血幹細胞挽救治療。

先將病人自身正常的幹細胞細胞提取出來並儲存,待患者接受大劑量放化療后再重新回輸到患者體內,以獲得造血重建,其目的是增加放化療劑量,增強療效。

自體移植適用於骨髓尚未受疾病累及或經治療已恢復正常的患者。如果自身骨髓受侵犯,那麼被抽出的骨髓需在體外凈化,清除癌細胞,待放、化療后,再將這些「乾淨」的骨髓重新回輸入病人體內。

不同的骨髓移植中心利用不同的方法來進行體外凈化。

自體移植的優點:併發症少,移植相關死亡率少,費用較低。

自體移植的缺點:容易複發,主要適用於淋巴瘤、骨髓瘤、部分中低危急性白血病、實體瘤及自身免疫性疾病。

2. 異基因移植

異基因移植是指採用他人幹細胞進行的移植。

如果供體與病人有親屬關係,稱為親緣供者移植;如果骨髓由其他非親屬提供,則稱為非親緣移植。

與自體移植相比,異基因移植存在供受體抗原的差異,從而回輸入受體內的供體淋巴細胞把病人自身的組織和器官當作異物來進行攻擊,產生移植物抗宿主病(GVHD)。

異基因移植都需要進行人白細胞抗原(HLA)檢測,供受者在主要的HLA位點上符合程度越高,發生GVHD的機率就越小。

異基因移植因存在供體淋巴細胞對受體腫瘤細胞的免疫攻擊(又名移植物抗腫瘤效應),因此其優點是複發率少,是根治某些疾病的唯一手段。

其缺點是發生GVHD及感染的概率高,移植相關死亡率較高,費用較高。

3. 同基因移植

供體是與病人完全相同的同卵孿生兄弟或姐妹,供受者基因型完全相同。和自體移植一樣,病人一般不會發生移植物抗宿主病。

由於移植物沒有腫瘤細胞污染,因此複發率較自體移植低,且併發症少,移植相關死亡率少,費用較低。

造血幹細胞來源

1.骨髓幹細胞

骨髓中富含造血幹細胞,通過多部位可獲得豐富的造血幹細胞,相應的移植稱為骨髓移植。

2.外周血造血幹細胞

正常外周血的造血幹細胞數量很少,不能滿足移植所需。通過注射動員劑使骨髓內的造血幹細胞動員進入外周血,通過機器可採集到富含造血幹細胞的血液成分,用於移植,就稱為外周血造血幹細胞移植。

3.臍血造血幹細胞

新生兒臍帶血中也富含造血幹細胞,利用新生兒的臍帶血也可以進行造血幹細胞移植。但因其所含造血幹細胞的數量較少,既往臍血移植主要限制在兒童。

近年隨著雙份臍帶血移植技術的成熟,臍帶血移植亦可用於成年人。採集臍血對胎兒和母親都沒有影響。

移植供者的分類

1.同胞全相合供者

指配型完全相合的同胞 兄弟姐妹,是異基因移植來源的首選,然而兩個同胞之間配型完全相同的概率僅僅25%。

在,多數家庭為獨生子女家庭,HLA相合同胞供者的概率較低。

2.非血緣供者

來源於非血緣供者庫的志願者。

成立有造血幹細胞捐獻者資料庫(CMDP)。截至2017年2月止,中華骨髓庫登記供者已超過200萬,為超過6千名患者提供了非血緣幹細胞。其次為台灣慈濟骨髓庫,登記供者超過30萬。

由於找到HLA匹配非血緣供者的機率因骨髓庫容、民族及受者HLA基因型而有差異,且非血緣關係志願供者查需一定周期,平均大約3-4個月,而部分患者病情又不允許等待,因此僅適用於部分患者。

3.非血緣臍血

具有查詢迅速、無需等待、且HLA要求較低等優點。

臍帶血移植的優勢是GVHD發生概率低,但植入失敗率較高,植入緩慢,感染髮生率較高,且由於移植后無法行供者淋巴細胞輸注,限制了其在高危及難治複發患者中的使用。

4.親緣單倍體相同供者

有可稱為半相同移植或單倍體移植,指親緣之間配型僅部分相同,且相同的位點位於一條染色單體。

幾乎所有病人均有至少一位HLA單倍體相合親屬供者,包括父母、子女、兄弟姐妹、父母的兄弟姐妹及堂表親等。

單倍體相同移植的優點是供者來源廣泛,無需等待,缺點是由於HLA配型不完全相同,移植后GVHD及感染等併發症較高,費用比全相合移植高,用於必須移植而沒有全相合供者或原發病無法等待的患者。

幹細胞移植的適應疾病及最佳時機

1.急性白血病

通過誘導化療可達到完全緩解,第一次完全緩解期是移植最佳時機,緩解后根據病情可選擇直接移植或鞏固化療2-4個療程移植,儘可能減少體內殘留的腫瘤細胞後進行。

低危患者可選擇自體移植;

高危患者選擇異基因移植;

中危患者根據配型情況可選擇自體移植或異基因移植。

2.慢性髓性白血病

由於酪氨酸激酶抑製劑的應用,慢性期一般無需移植,若用藥過程中出現疾病加速或急變,最好通過耐葯基因突變檢測,選擇敏感藥物再次將病情控制到慢性期后移植,一般選擇異基因移植。

3.骨髓增生異常綜合症

國際預后指數評分為低危患者一般無需移植,但輸血依賴患者,如果有全相合供者,可行異基因移植;國際預后指數評分為高危險度的患者,只要有合適供者,宜儘早進行異基因移植。

一般移植前無需接受化療,轉化為白血病的患者可用去甲基化藥物聯合小劑量化療降低腫瘤負荷后移植。

4.重症再生障礙性貧血

年齡小於50歲,如果有同胞全相合供者,宜儘早進行異基因移植(50-60歲,根據患者體能狀況,臟器功能,合併症及患者意願進行選擇)。

若無同胞全相合供者,可在免疫抑製劑治療失敗后考慮其他供者移植如非血緣移植,臍帶血移植或單倍體相同移植。

若患者預測免疫抑製劑效果差,或病情嚴重無法等待至起效時間(如發病年齡小,分型為極重型,合併嚴重感染,血製品輸注無效),可不行免疫抑製劑治療直接行非血緣或單倍體相同移植。

5.惡性淋巴瘤

分期為3-4期,預后評分為高危,侵襲性偏高的類型,可考慮自體移植,一般在化療3-5個療程後進行。

難治複發患者可將行挽救性自體移植。部分高侵襲性類型如晚期NK/T細胞型,部分伯基特淋巴瘤,淋巴母細胞淋巴瘤,或者高增殖活性,或檢測到一些不良預后基因突變如同時存在MYC,BCL2/BCL6,或者合併噬血細胞綜合症者,可考慮異基因移植。

6.多發性骨髓瘤

一般選擇自體移植,在化療達到完全緩解或接近緩解後進行,難治複發患者可將行挽救性自體移植。年輕極高危或難治複發患者也可考慮異基因移植。

7.某些實體腫瘤

如肺癌、乳腺癌、睾丸癌等,一般需要化療達到完全緩解或接近緩解後進行移植,通常進行自體移植。

8.自身免疫性疾病

部分類型如系統性紅斑狼瘡,多發性硬化,混合結締組織病等,常規藥物控制不佳者,可考慮進行自體移植。

9.一些遺傳性疾病

如遺傳性骨髓衰竭綜合征,遺傳性免疫缺陷病,診斷後儘早行異基因移植。

造血幹細胞移植費用

1.自體移植:首次住院費用一般在10-15萬元。

2.同胞全相合異基因移植:首次住院費用一般在20-30萬元。

3.非血緣關係異基因移植:首次住院費用一般在20-40萬元。

4.臍帶血移植:

5.單倍體相同移植:首次住院費用一般在30-50萬元

以上費用是指在不出現嚴重感染,GVHD等併發症時,若出現以上併發症,移植費用將有所增加,具體取決於併發症嚴重程度。

造血幹細胞移植成功率

1.早期植入率:一般清髓性移植的植入率為97%-99%,非清髓移植的植入率在90%左右;

2.長期生存率:指完全脫離原發病,且無危及生命的併發症,一般評估的時限是5年,也就是醫學上所說的5年生存率

移植后長期生存率受多種因素影響,如原發病危險程度,緩解狀態(緩解期,複發期),移植前身體狀況,供受者配型情況,供受者年齡等多種因素影響。

白血病在疾病早期行全相合移植長期生存率約70-80%,疾病中晚期則生存率大大下降,若進展期移植,長期生存率只有10-20%。不全相合移植由於移植相關死亡率較高,長期生存率較全相合移植低10-20%。

良性疾病如再生障礙性貧血,早期MDS等,由於無原發病複發因素,長期生存率較白血病高10-20%。

因此,為提高生存率,選擇最合適的移植時機以及最佳供者至關重要,盡量在疾病早期根據危險度決定是否移植,儘早行HLA配型,有同胞全相合供者的患者,疾病緩解后儘快移植,無同胞全相合供者的患者,儘早在中華骨髓庫或台灣骨髓庫申請非親緣供者查詢,避免在等待供者的過程中耽誤了最佳的移植時機。

高危患者,即使無同胞全相合供者及匹配較好的非血緣供者,單倍體相同供者亦可選擇。

造血幹細胞移植過程

(一)大概分三個階段

1.預處理:

輸注幹細胞前給患者接受大劑量化療或化療聯合放療,以儘可能地殺傷體內殘留的惡性細胞,為供者的造血幹細胞準備「空間」,同時抑制供者,患者雙方的免疫系統,避免排斥,減少移植物抗宿主病。

2.輸注造血幹細胞:

輸注供者的造血幹細胞。

輸注的方式是靜脈輸注,來源包括骨髓,外周血幹細胞或臍帶血幹細胞。

3.移植后併發症的處理:

供者造血幹細胞在患者體內植活及植活后處理臟器毒性及感染、移植物抗宿主病、複發等合併症。

(二)治療周期:

1.預處理一般5-10天,因疾病不同方案有可能不同。

2.輸注供者造血幹細胞1-2天,根據移植方式,細胞計數不等。

3.細胞輸注后一般2至3周供者細胞植活,植活後患者病情穩定可以出倉。

4.根據患者病情不同移植方式不同,出倉后大多住院觀察1-2月。

5.患者病情穩定后出院,出院後門診定期隨訪。

6.一般大多數病人移植后1-2年後可以恢復正常生活。

- end -

劉芳,醫學博士,畢業於北京大學醫學部,是師從於亞洲骨髓移植之父陸道培院士的博士研究所,曾於美國內華達癌症研究所做博士后研究。

從事血液學基礎及臨床研究二十年余,現任成都軍區總醫院骨髓移植中心主任。

插圖來源:網路

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