抗癌藥物劑量可決定癌細胞命運

據海外醫療服務機構厚朴方舟消息，最近，來自義大利的研究人員在國際學術期刊JCI上發表了一項最新研究進展，他們在這項研究中深入分析了癌症病人對不同劑量酪氨酸激酶抑製劑舒尼替尼產生應答和抵抗的雙重機制，這為該藥物的應用以及解決病人對該藥物的耐受問題提供了重要信息。

蘋果酸舒尼替尼是一種口服的小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑製劑。作為一種ATP競爭拮抗劑，舒尼替尼能夠抑制包括VEGFR，PDGFR和幹細胞因子受體(c-KIT)在內的多個酪氨酸激酶受體的磷酸化。但是大多數開始對舒尼替尼產生應答的癌症病人最後都會出現複發，因此深入理解舒尼替尼眾多靶點對臨床應答或藥物抵抗的貢獻變得非常重要。

在這項研究中，研究人員發現癌細胞通過增強抗凋亡蛋白MCL-1的穩定性並誘導mTORC1信號途徑來應對臨床劑量的舒尼替尼，因此藥物造成的細胞毒性變得非常微弱。體外實驗結果表明抑制MCL-1或mTORC1信號途徑能夠增強癌細胞對舒尼替尼的敏感性，同樣也可以與舒尼替尼協同損傷動物模型體內腫瘤的生長。研究人員表示，癌細胞通過MCL-1以及mTORC1信號途徑觸發促存活機制來耐受舒尼替尼的細胞毒性作用。

除此之外，該研究還發現更高劑量的舒尼替尼具有細胞毒性能夠降低MCL-1表達水平，抑制mTORC1信號途徑。研究人員通過機制研究確定舒尼替尼能夠影響蛋白酶體降解途徑調節MCL-1的穩定性。不同藥物劑量對ERK和GSK3β活性產生的不同影響導致了對MCL-1穩定性的雙重調控作用，並且GSK3β還會進一步調節mTORC1的活性。

研究人員還對藥物治療前後的病人樣本進行了對比，結果表明MCL-1表達水平和mTORC1活性的增加與病人對舒尼替尼的抵抗有關。

這項研究深入揭示了不同劑量的舒尼替尼如何導致癌細胞對藥物的抵抗和應答，該藥物的臨床使用劑量可能還需要通過更多研究來進一步確定。