重磅 | 踏破鐵鞋無覓處 終於發現胰腺癌的轉移機制！

為了了解胰腺癌轉移的原因, CSHL小組從六隻老鼠採集了細胞，來培養成對的胰腺類器官，即在三維培養基中發育的細胞球。小鼠的基因突變，誘發了胰腺導管癌。每隻小鼠中, 正常的胰膽管細胞與同一動物的其他細胞分三不同階段進行比較: 未出現惡性、惡性和轉移。這樣, 團隊就能對細胞進行區分。實驗表明, 癌細胞通過基因增強子的表觀遺傳重組后就能夠轉移。此時，癌細胞恢復到早期的發育狀態, 其特點是不斷增殖且更具流動性。

細胞是有記憶，就像人一樣。他們保留自身存在初期的分子標記，引導自身一步步發展。最近發表的研究顯示, 癌變的細胞可能利用這些早期記憶來轉移, 或擴散到體內更遠的地方。

這項研究在線發佈於《細胞》雜誌。 它為癌細胞轉移的解釋提供有力的證據。癌細胞轉移是大多數癌症患者死亡的原因，尤其是最常見的胰腺癌類型，胰腺導管腺癌（PDA）。

CSHL首席調查員，副教授Christopher Vakoc認為，癌細胞獲得傳播的能力, "記住" 一個發展計劃休眠, 因為他們最早的日子, 意味著每個細胞, 在某種意義上, 就像一個上膛的槍。

癌細胞在恢復了「沉睡」的早期發育狀態的記憶后便能擴散，證明這一點后，就意味著每個細胞在某種程度上，都是上好了膛的槍。

博士后調查員Jae-Seok Roe 和 Chang-Il Hwang在CSHL的 Vakoc 和 Tuveson 實驗室分別進行了實驗, 試圖找出未知的癌細胞轉移機制。他們專註於胰腺細胞, 因為幾乎每一例胰腺癌最終結果都是轉移, 發展迅速並導致死亡。胰腺癌確診后5年內存活率僅有8%。

眾所周知，癌症的發生受遺傳因素影響， 但癌的擴散機制卻一直是個謎。Vakoc 小組的新發現癌轉移有表觀遺傳因素影響。該研究小組採用的胰腺類器官技術是由cshl 癌症中心主任， Lustgarten 基金會研究所所長David Tuveson教授的實驗室開發的。通過培養類器官，研究員能分三個不同階段，比較每隻小鼠中正常的胰膽管細胞和其他細胞，即未出現惡性、惡性和轉移的細胞。"重要的是, 團隊就能對細胞進行區分, 這在理解癌症機制方面非常重要, "Hwang博士說。

"腫瘤的形成是在基因層面上驅動的,"Roe博士說, "但它的擴散不一定與DNA序列的直接改變有關。這是在他們對胰腺類器官的分析證實的。與非癌性細胞和腫瘤類器官細胞相比, 具有轉移能力的細胞中增強子序列中發生的改變令人瞠目結舌。所有的細胞都含有這些基因組元素, 通常細胞用來啟動基因。Vakoc 說: "我們證實了, 細胞的增強子要經過重新編碼才能使其具備轉移能力，事實上，細胞的整個「通信網路」都要改變。」

研究小組追蹤了生物分子FOXA1, 若它的活躍程度提高，就會導致重新編碼。FOXA1通常活躍於細胞的發育早期, 隨後進入休眠狀態。新的研究表明, 在癌細胞中, FOXA1的活動使細胞回到早期發育狀態——即胰腺形成、細胞增殖、移動, 位置漸漸固定——這些都是器官發育走向成熟過程的特徵。

「胰腺轉移癌中的細胞正是『回憶』起了胚胎時期的記憶。」Vakoc博士說。FOXA1的激活是一種表觀遺傳機制，而不是遺傳機制。它誘發增強子重新編碼，使得癌細胞得到轉移能力。這至少解釋了這類型胰腺癌的轉移原因，也可能適用於其他類型癌症的轉移。

Vakoc博士總結說 說: "從我們的結果看來, 重新編碼增強子能夠使癌細胞得到轉移能力, 這似乎是個挺合理的解釋。」

來源 | 愛諾美康翻譯部原創編譯 Enhancer Reprogramming Promotes Pancreatic Cancer Metastasis. Cell, 2017; DOI: 10.1016/j.cell.2017.07.007

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