自閉症是先天性疾病，還是後期影響所致？最新研究結果支持誰？

自閉症的臨床表現為社會交流障礙、刻板重複行為和狹隘的興趣，患病率約為1%。隨著社會經濟的發展，自閉症的發病率逐年增加。自閉症的致病原因複雜多樣，大多認為遺傳因素起了主要作用，同時也受到環境因素的影響。

自閉症是一類先天性的發育疾病

自閉症群體的大規模 DNA 測序揭示了數百個自閉症風險基因，其中包括 SHANK3，MECP2，PTEN 和 CHD8 等。但只有不到一半的自閉症患兒能夠找到相關的遺傳突變，其他大多數自閉症病人可能是由於環境因素誘導所致。在懷孕早期，服用有致畸風險的抗癲癇藥物丙戊酸鈉，或者是流感病毒感染引起的強烈免疫反應，都有可能造成胎兒的大腦發育異常而表現出自閉症相關癥狀。面對自閉症的診斷結果，很多家長拒絕承認事實，拒絕承認自己的孩子和別人家的不一樣。還有些家長深深地自責，認為這是自己忙於工作沒有盡心儘力撫養孩子造成的。

事實上，自閉症是一類先天性的發育疾病，缺乏針對核心癥狀的藥物和治療手段，但是早期的行為干預對部分癥狀有一定改善。大量基礎研究使用遺傳修飾小鼠解析自閉症的神經病理學機制，然而小鼠和人類在大腦結構和行為上存在巨大差異，嚴重影響小鼠模型研究結果的臨床轉化。因此有必要開發相應的非人靈長類模型，促進基礎研究成果的臨床轉化。

SHANK3對大腦發育至關重要

SHANK3 基因突變在自閉症病人中出現頻率最高，是目前國際上公認的幾個自閉症高發致病基因之一。已知 SHANK3 支架蛋白在突觸后發揮功能，影響突觸形成和樹突棘成熟。

自閉症基因是否和如何影響大腦發育是自閉症領域關注的重大科學問題。自閉症作為先天性疾病，在出生前大腦應存在病理學改變和發育異常。對於自閉症病理機制的解析依賴於遺傳修飾小鼠和病人臨床研究。自閉症病人大腦樣本極為難得，且難以出現出生前胎兒或嬰兒樣本，不能直接回答某一自閉症基因是否影響人的大腦發育。遺傳修飾小鼠主要關注出生后的腦功能異常和行為學變化，對胚胎髮育過程關注較少。日前，科學院遺傳與發育生物學研究所張永清研究組（擅長自閉症相關基因的功能解析）、李曉江研究組（致力於大動物疾病模型的創建和非人靈長類基因打靶技術），杜克大學醫學院姜永輝教授團隊（聚焦自閉症的臨床診治和小鼠模型）和華中科技大學魯友明教授團隊（聚焦大腦功能和相關疾病），以及廣州元羲生物技術公司密切合作，充分發揮各個團隊的優勢，使用 CRISPR/Cas9 基因編輯技術在食蟹猴胚胎中打靶 SHANK3 基因，製備基因突變猴後代，最終獲得了三隻帶有 SHANK3 基因突變的食蟹猴後代。對樣本的研究發現， SHANK3 突變體大腦前額葉皮層神經元數目減少，膠質細胞增多。這表明了 SHANK3 對大腦發育至關重要，進一步支持自閉症是先天性神經發育疾病。

本項研究為我們理解自閉症的神經病理髮生機制提供了新的視角，為進一步研究自閉症發病機制提供了新的研究範式，即非人靈長類胚胎大腦發育。長期以來，自閉症缺乏可靠的生物學指標用於診斷，針對核心癥狀也沒有可用的藥物。非人靈長類模型有潛力在診斷技術開發和藥物有效性測試中發揮作用。

該研究於2017年7月25日在線發表於國際主流雜誌 Cell Research《細胞研究》(DOI: 10.1038/cr.2017.95)，文章題目為「Altered neurogenesis anddisrupted expression of synaptic proteins in prefrontal cortex ofSHANK3-deficient non-human primate」。張永清組博士研究所趙暉為本文的第一作者，國家「千人計劃」李曉江教授實驗室塗著池博士為共同第一作者。該研究獲得了科學院、科技部和國家自然科學基金項目的資助。