一氧化碳中毒

每年在美國一氧化碳中毒患者約有50,000例，因中毒的程度不同，癥狀包括頭痛，眩暈，昏迷甚至死亡，死亡率在1-3%。相當多的患者出現遲髮型神經損傷，這些神經損傷與血中一氧化碳濃度無明顯相關，與心臟及大腦中的一氧化碳抑制細胞線粒體呼吸，細胞能量代謝，過度炎症反應及自由基損傷這些效應有關。約有15-40%的患者出現長期的神經功能損傷，約有三分之一的患者出現心臟功能受損，包括心律失常，左心室收縮功能障礙，甚至心肌梗死。影像上表現為腦白質密度增高，或遲發性缺氧性腦白質病，或瀰漫性腦萎縮。診治過程中，對自殺患者需注意是否合併口服其它有毒藥物，對因火災中一氧化碳中毒的患者需注意是否合併吸入性燒傷。常規的治療局限於吸氧及高壓氧治療，沒有特異性的解毒治療。高壓氧治療雖能改善部分患者預后，目前中毒患者死亡率仍相當高。目前下調炎症反應及氧化反應的治療已初見成效。最新的治療方法，包括一氧化碳清除劑治療在研究中。

據最可靠資料顯示：在美國每年因一氧化碳中毒到急診就診的患者有5萬例(16/100,000)，最近的研究顯示一氧化碳中毒所致的每年死亡人數在下降，從20世紀中葉的約2700降至2014年的1319，其中2/3的患者死於故意自毒，人數約有15,000。

在火災中死亡患者有超過2/3的患者合併吸入性損傷，2001年約有超過25,000例燒傷患者到急診就診，有超過50%的患者合併缺氧表現，在因燒傷死亡的患者中，3/4患者的碳氧血紅蛋白水平高於致死量，當然這些患者死亡並不能全用一氧化碳中毒解釋。

病因

一氧化碳是無色無味無臭的氣體，多由於碳的不充分燃燒產生，來源包括煤火及發動機廢氣，一氧化碳與血紅蛋白緊密結合形成碳氧血紅蛋白，即使接觸空氣中一氧化碳濃度僅僅10ppm時，可使血中碳氧血紅蛋白大於2%。WHO建議長期接觸空氣中一氧化碳濃度為6ppm時即可產生中毒癥狀。無吸煙史患者碳氧血紅蛋白濃度大於2%或吸煙患者碳氧血紅蛋白濃度大於10%即可產生中毒癥狀。

一氧化碳與含鐵的血紅蛋白有很高的親和力，比氧氣與血紅蛋白的親和力大250倍。一氧化碳取代氧氣與血紅蛋白結合，降低了血液的氧輸送能力，另外一氧化碳結合Hb也穩定了血紅蛋白的鬆弛高親和力四元體系，增加血紅蛋白四聚體內其它位點的氧親和力，降低了氧的輸送和釋放，進一步加重了缺氧。臨床癥狀的嚴重程度或改善程度與碳氧血紅蛋白的濃度及碳氧血紅蛋白的清除無直接相關。在cannine研究中發現吸入一氧化碳比靜脈輸入相當濃度的一氧化碳毒性更大，這就證實一氧化碳不僅與血紅蛋白結合，還影響氧的輸送和釋放，除了血紅蛋白，一氧化碳還與心臟和肌肉內的肌紅蛋白，線粒體內的細胞色素c氧化酶結合。

線粒體功能受損和自由基產生

CO通過在活性位點結合亞鐵血紅素a3抑制線粒體呼吸，從而有效的抑制氧化磷酸化，與氰化物或一氧化氮的作用機制類似，COX對CO只有親和力比O2大三倍，因此，由於O2和CO與COX的競爭性結合，CO-介導的線粒體抑制在缺氧條件下是最大的。由於COX的抑制，氧化磷酸化變緩，大腦及心臟的ATP產生減少。電子傳遞鏈中產生超氧化物，導致細胞和組織的進一步損傷。

血小板激活和炎症效應

過多的CO通過取代血小板表面的NO激活血小板，NO與過氧化物的結合產生過氧亞硝酸，進一步抑制線粒體功能，增加血小板激活。激活的血小板可刺激嗜中性粒細胞脫粒並釋放過氧化物酶（MPO），MPO通過觸發更多的嗜中性粒細胞活化，粘附和脫粒來放大炎症效應，嗜中性粒細胞蛋白酶將內皮細胞的黃嘌呤脫氫酶氧化為黃嘌呤氧化酶，產生活性氧，MPO和ROS將催化脂質過氧化，形成與磷脂鹼性蛋白的結合物，其觸發淋巴細胞反應和小神經膠質激活。一項研究也證實，相比中毒后1個月無嚴重癥狀患者，出現遲髮型腦病的患者髓鞘鹼性蛋白水平顯著升高。這些炎症因子在中毒后持續升高，與碳氧血紅蛋白水平無關。

血紅素釋放和局部組織一氧化碳水平

接觸外源性一氧化碳也可通過血紅素加氧酶誘導血紅素在組織內產生一氧化碳，接觸一氧化碳中毒導致腦細胞質內血紅素升高的機制有：1.一氧化碳直接調節血紅素合成；2受損的細胞蛋白質釋放血紅素，3一氧化碳干擾線粒體血紅素儲存；在一氧化碳中毒后6到24小時后血紅素加氧酶活性增加。除了增強氧化應激和細胞炎症反應，當血紅素被加氧酶代謝成膽綠素，鐵和一氧化碳時，遊離血紅素維持局部一氧化碳水平，升高一氧化碳水平。在一氧化碳中毒2小時后的大鼠大腦內，一氧化碳水平仍在上升，可能與上述機制有關。

大腦缺血的機制

一氧化碳所致的氧輸送減少和線粒體的氧化磷酸化障礙，導致大腦發生缺血缺氧性損害。臨床表現為認知功能障礙。大腦缺血性損傷的機制包括興奮性毒性，酸中毒，離子不平衡和去極化，氧化應激，炎症和凋亡。氧化磷酸化障礙導致ATP合成減少，鈣-ATP酶失活，導致大量鈣細胞內流，加重大腦傷。ATP的減少激活細胞內蛋白酶和脂肪酶，引起線粒體膜去極化， 細胞死亡和神經遞質釋放，特別是谷氨酸。已有大鼠實驗證實谷氨酸的釋放和羥基的增多都可導致大腦發生缺血性損傷。谷氨酸還激活N-甲基-D-天冬氨酸受體，進一步導致細胞功能障礙和凋亡。大鼠實驗已證實N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑可改善一氧化碳所致的神經變性。

診斷和臨床表現

一氧化碳中毒的診斷標準包括：1中毒癥狀；2一氧化碳接觸史；3碳氧血紅蛋白的升高；這一標準並不嚴格。須注意不能遺漏慢性低濃度一氧化碳中毒者。對於診斷不明確的病例，患者所處環境的一氧化碳水平有助於診斷。中毒癥狀包括：頭痛頭暈，疲勞，噁心/嘔吐，胸痛，氣短，和意識障礙，許多患者被發現時已處於嚴重的意識障礙狀態，病史難以獲得，需監測患者所處環境的一氧化碳水平。對於可疑中毒患者需檢測一氧化碳水平，長期慢性中毒患者儘管診斷困難，慢性低水平一氧化碳暴露可導致認知功能下降和神經功能障礙。其特異癥狀包括：慢性疲勞，眩暈，感覺異常，紅細胞增多症，腹痛，腹瀉和反覆感染。

傳統的脈搏血氧儀不能區分碳氧血紅蛋白和氧化血紅蛋白，因此可能漏診碳氧血紅蛋白升高和深度缺氧，在2005年後，脈氧儀可區分氧化血紅蛋白和去氧化血紅蛋白。脈氧儀可及時發現缺氧損傷，儘早開始高壓氧治療。目前仍需結合化驗血中一氧化碳水平已判斷是否中毒，最近的實驗發現正常碳氧血紅蛋白脈衝血氧飽和度值不能排除一氧化碳中毒。

臨床表現

對於重症患者需及時監護和支持治療，嚴重的一氧化碳中毒者很快進展為嚴重的意識障礙，甚至昏迷。短期內的致命因素包括PH值小於7.20，火災所致一氧化碳中毒，意識喪失，碳氧血紅蛋白水平極高，需氣管插管輔助呼吸等。

心臟毒性

一氧化碳中毒對心血管的效應極為複雜，，約三分之一的患者出現心臟損傷，碳氧血紅蛋白水平升高可導致急性心肌梗死。在一項研究中，超過一半的患者出現左室功能障礙。一氧化碳中毒導致心肌損傷的因素包括很多，在動物實驗中，一氧化碳中毒導致的氧輸送減少，可由心臟輸出量增加，氧攝取增加等機制增加代償，當失代償時則可能出現心血管事件的發生。一氧化碳中毒后出現的需氧增加，氧輸送減少，心肌收縮增強對於原有基礎心臟病的患者可導致心肌梗死。環境學研究證實一氧化碳和空氣污染可增加靜脈及動脈內血栓形成的風險。一氧化碳中毒所致的廣泛的內皮功能障礙，自由基增加使心臟血管收縮。一氧化碳與纖維蛋白原-血紅素結合，增加的血小板聚集，CO誘導NO合成增多，發生缺血再灌注損傷。在既往即使沒有心臟病史的患者中，氧化磷酸化的抑制，一氧化碳與肌紅蛋白的結合可導致心肌損傷，甚至心肌梗死。線粒體功能障礙可導致心肌頓抑。一氧化碳中毒可導致心律失常，氧化磷酸化障礙，ATP合成的減少，增加了肌絲蛋白對鈣的敏感性，增加了舒張期細胞內鈣水平，交感神經張力增加。最常見的電生理異常是復極化的異常和QT間期延長。

神經後遺症

一氧化碳中毒的患者可能遺留長期的神經認知功能障礙，癥狀包括記憶受損，認知功能障礙，抑鬱，焦慮，及運動功能障礙，在6周內這些癥狀最為明顯。也有研究發現約40%的患者合併抑鬱，焦慮和認知功能障礙。雖然許多患者的癥狀在幾個月內逐漸改善，仍有19%的患者在中毒后1年合併認知功能障礙，約37% 的患者合併神經功能障礙。在一項對33年前礦難中一氧化碳中毒的156例患者的調查中，智力障礙發生率為68.6％，神經系統癥狀發生率為48.7％，說明這些功能障礙是不可逆。一氧化碳中毒超過24小時是6周后仍有神經功能障礙的獨立危險因素。發病時癥狀的嚴重程度與長期的神經功能障礙無明顯相關，長期的慢性中毒在即使脫離了中毒環境后也常常合併長期神經功能障礙，提示低濃度的一氧化碳也可導致神經功能障礙。

一氧化碳中毒的影像表現

因為一氧化碳中毒合併意識障礙，大多數病人接受了CT或MRI檢查，MRI最常見的表現為腦白質高信號和海馬萎縮，儘管代謝快，對缺血敏感的蒼白球會累及，但不是最常見的表現。一項對73例一氧化碳中毒的患者前瞻性研中，12%的患者有腦白質高信號，特別是腦室旁明顯。丘腦，殼核和尾狀核也會累及，在MRI表現為T2和 FLAIR相不對稱的高信號，CT上表現為雙側對稱密度減低病灶，在嚴重的一氧化碳中毒的患者中，對缺血不敏感的腦幹和小腦也會受影響。

在長期心臟驟停或嚴重出血性休克恢復后數天至數周后可能出現延遲性低氧性腦白質病（DPHL），在一氧化碳中毒患者中，細胞呼吸受損后髓鞘毒性可以導致延遲性低氧性腦白質病，DPHL的MRI表現為瀰漫性高密度，特別是T2相的半卵圓中心。

遠期的影像表現為神經元壞死和凋亡所致的瀰漫性腦萎縮，腦室不成比例的擴大，這些影像與是否合併長期功能損害無關。腦白質脫髓鞘被認為是延遲神經認知缺陷的一個原因，在慢性中毒患者中，在腦室旁白質中常常合併T1相密度降低，T2密度增高，在嚴重患者中，皮質下白質，胼胝體，內外囊也會受累及。一項對一氧化碳中毒患者33年的隨訪中，129例患者曾經行MRI檢查，72%合併大腦萎縮，37.9%合併蒼白球病變，52.7%合併腔隙性腦梗塞。

治療

目前的治療包括吸入純氧和高壓氧治療（2.5-3個大氣壓），兩者均增加局部氧壓力，促進一氧化碳和血紅蛋白的解離。吸入純氧使一氧化碳的半衰期從320分鐘降至74分鐘，高壓氧治療使半衰期降至20分鐘，在臨床實踐中，這個半衰期可能更長，為42分鐘。高壓氧治療可以改善一氧化碳中毒所致的線粒體功能障礙和炎症反應。

大多數病人在急診都能接受到純氧治療，高壓氧的治療可能因為設備不足，診斷不明確等因素耽誤。已有數項隨機對照研究比較，吸入純氧和高壓氧治療，一項meta分析中收集了7項隨機對照研究的資料，收集1,361例患者，發現高壓氧治療並無優勢，當然這其中三項研究僅用2個大氣壓的高壓氧，這對於一氧化碳中毒是不足以解毒的。只有一項研究評估了中毒后大於1個月的神經認知狀態，儘管神經系統後遺症的可能性在中毒后數月至1年內才有所改善。唯一符合報告標準和評估1年結果的研究是Weaver的研究，這項研究證實高壓氧對於遠期神經癥狀的改善非常有益。

儘管美國急診醫師學會承認高壓氧可用於治療一氧化碳中毒，但並不推薦高壓氧治療。高壓氧醫學領域的專家推薦高壓氧治療一氧化碳中毒，當出現下列重症表現時需要高壓氧治療：包括意識喪失，心臟缺血改變，神經功能缺失，嚴重的代謝性酸中毒以及一氧化碳HB大於25%。儘管高壓氧治療有效，但仍有相當一部分患者遺留神經功能障礙，因此需要發掘新的治療方法。

長期預后和隨訪

與普通人群相比，一氧化碳中毒患者長期死亡率增加一倍，故意自毒患者高於意外中毒患者，死亡原因包括酗酒，機動車事故，和自殺，提示這些患者合併神經或精神系統併發症。一氧化碳中毒患者生活質量下降，更易出現抑鬱，創傷后心理應激障礙，應對其隨訪1到2個月，內容包括是否合併神經功能損害，是否出現焦慮。抑鬱等不良情緒，如有上述情況及時就診。

未來治療的方向

儘管有高壓氧這種治療方法，一氧化碳中毒的死亡率仍然很高，對於一氧化碳中毒的預防已引起公共領域的關注，美國消費品安全委員會發起「無形殺手」行動，向公眾宣傳一氧化碳的危害，普及預防和治療知識，建議家中安裝一氧化碳中毒報警裝置，目前尚無數據表明這一措施可降低一氧化碳中毒的發生率和死亡率。自1975年以來，通過對汽車尾氣的催化劑轉化，已將因汽車尾氣中毒降低75%，死亡率降低80%，上述措施降低了一氧化碳中毒的發生，但目前沒有新的治療措施。

非藥物治療

目前有許多方法通過使一氧化碳與血紅蛋白分離從而清除血液中的一氧化碳，這些方法可能改善中毒的早期癥狀，對遠期預后仍需進一步研究。在20世紀末，通過將二氧化碳加入吸入的氧氣中促進一氧化碳與血紅蛋白解離，其理論依據是一氧化碳中毒時體內二氧化碳明顯降低，實際上這種方法證實在加入二氧化碳后肺通氣量增加，加快一氧化碳清除，而不是二氧化碳的作用。Fish應用刺激呼吸中樞產生過度換氣的方法加速一氧化碳的清除，該理論在人和動物上均得到證實。

其它方法多為侵入性操作，在火災後患者出現吸入性燒傷，ARDS，碳氧血紅蛋白大於40%，出現難以糾正的低氧血症，休克，應用ECMO后可迅速改善氧合，清除碳氧血紅蛋白，糾正休克。另一種方法為光動力學照射，即把血液引流到體外通過光學照射清除一氧化碳。最近有研究通過對大鼠開胸或經食管照射后清除血中的碳氧血紅蛋白。

藥物治療

如果在急診能有一氧化碳中毒專用的脈氧儀，可能有效的早期識別一氧化碳中毒，避免了治療的延遲，可能改善一氧化碳中毒的預后。Roderique及其同事建議應用維生素C和維生素B12，使一氧化碳轉化為二氧化碳，另一項研究發現降低碳氧血紅蛋白半衰期和減少一氧化碳誘導的腦缺氧並未改善神經功能障礙。

Kitagishi和同事發明出一種環糊精-卟啉絡合物，這種絡合物對一氧化碳的親和力比血紅蛋白強100倍，當給大鼠靜脈注入這種絡合物時，可與內源性一氧化碳結合，而後從尿中排出，這就是卟啉絡合物的腎毒性，限制了這種絡合物的應用。

一類經修飾的球蛋白正在開發應用於一氧化碳中毒，這種球蛋白在體內和體外均與一氧化碳有較強的親和力，可作為一氧化碳的清除劑，加速一氧化碳從血中和組織中清除。細胞色素C氧化酶通過直接與一氧化碳結合，更能改善非碳氧血紅蛋白引起的損傷，包括線粒體毒性，缺血再灌注損傷以及炎症反應，最終改善神經和心血管結局，儘管此類治療潛力巨大，目前仍在研究階段。

結論

一氧化碳中毒是人類生產生活中面臨的最常見中毒之一，儘管高壓氧治療是有效的，目前仍有較高的致殘率，增加了長期死亡率。一氧化碳中毒的病理生理機制包括減少氧運輸以及抑制線粒體呼吸，缺血再灌注損傷，以及炎症反應的過度激活。儘管公眾已逐漸認識到一氧化碳的危害，目前的臨床治療措施仍不能滿足需求。未來的治療包括非藥物治療促進血紅蛋白與一氧化碳解離，以及特異的藥物治療，比如一氧化碳清除劑（完）。

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