2017年8月Cell期刊的亮點研究

1.Cell：重磅！揭示自身免疫疾病中表位擴散之謎

doi:10.1016/j.cell.2017.07.026

圖片來自Carroll lab/Boston Children's Hospital。

美國哈佛醫學院波士頓兒童醫院的Michael Carroll團隊多年來一直在研究狼瘡模式小鼠，以便更好地理解自身免疫疾病的複雜細節。他們最新的發現揭示出缺乏控制的B細胞---能夠產生抗體並且對免疫系統進行編程來攻擊某些抗原的免疫細胞---能夠觸發身體發起自身免疫攻擊。除此之外，B細胞的免疫靶向指令還能夠快速地擴展，從而對體內的更多組織發起攻擊。相關研究結果發表在2017年8月24日的Cell期刊上，論文標題為「Clonal Evolution of Autoreactive Germinal Centers」。Carroll和他的團隊認為他們的發現最終能夠揭示一種被稱作表位擴散（epitope spreading）的生物學現象。表位擴散指的是當免疫系統開始攻擊體內其他部位表面上的之前未被要求摧毀的抗原。為了理解是什麼導致表位擴散，Carroll團隊在一種通常被稱作狼瘡的自身免疫疾病模式小鼠中採用了一種被稱作「五彩紙屑（confetti）」的技術。通過研究小鼠，Carroll團隊利用熒光「標記」蛋白區分不同的B細胞，正如人體中那樣，這些B細胞是協助發起免疫反應的細胞。當身體識別一種抗原（外源的蛋白，或者在自身免疫疾病中，將自身的抗原視作為外源的）時，B細胞聚集在被稱作生髮中心（germinal center）的細胞簇中。在這些生髮中心內，作為對被檢測到的抗原作出的反應，B細胞產生競爭性的抗體，這些抗體相互競爭以便產生最好的抗體來完成中和這種入侵的威脅的任務。最終，這些最好的攜帶著最為有效抗體的B細胞克隆觸發免疫攻擊。然而，如果身體不正確地識別到它自己的組織表面上的一種「自身抗原」，那麼這種高度有效的過程能夠造成嚴重破壞。通過利用熒光顏色區分B細胞克隆，Carroll團隊觀察到相同的生髮中心活性在自身免疫反應期間發生。在狼瘡模型中，這些B細胞「顏色」努力產生自身抗體。van der Poel說，「這真地是微觀世界中的自然選擇。一旦被激活，存在10種不同的顏色來代表不同的B細胞克隆。在一到兩個星期內，這種顏色多樣性開始發生轉變---最終一種顏色佔據主導地位，這代表著單個B細胞克隆勝出。」

2.Cell：中美科學家開發出CAPTURE技術原位分析染色質相互作用

doi:10.1016/j.cell.2017.08.003在一項新的研究中，來自科學院上海生命科學研究院、復旦大學、清華大學和美國德克薩斯大學的研究人員開發出一種新的系統來鑒定和描述控制人基因組中的調節性DNA序列活性的分子組分。相關研究結果發表在2017年8月24日的Cell期刊上，論文標題為「In Situ Capture of Chromatin Interactions by Biotinylated dCas9（利用生物素化的dCas9原位捕獲染色質相互作用）」。論文通信作者為復旦大學生物醫學研究院周鋒（Feng Zhou）研究員和德克薩斯大學西南醫學中心的徐劍（Jian Xu）教授。這種系統被稱作CAPTURE（CRISPR Affinity Purification in situ of Regulatory Elements, 原位CRISPR親和純化調節元件），提供一種同時分離基因組序列結合蛋白以及研究它們與RNA和DNA之間的相互作用的方法。CAPTURE方法是通過改變CRISPR基因組編輯系統的用途而被開發出來的。CRISPR系統包括Cas9蛋白，即一種經嚮導RNA（gRNA）引導結合到靶DNA上的酶。CAPTURE的工作機制是利用gRNA將一種失活的Cas9版本（dCas9）引導到研究人員想要研究的DNA序列元件上，而且dCas9接受生物素標記。隨後，生物素化的dCas9---與其他的蛋白、RNA和跟dCas9在染色體上的位置相關聯的DNA序列一起---經過鏈霉親和素親和純化，就能夠被分離出來和接受研究。這就使得鑒定和描述整個基因組中的調節區域和與這些調節區域結合的蛋白成為可能。 作為概念研究，這些研究人員利用CAPTURE方法成功地鑒定出很多已知的和新的人端粒結合蛋白。端粒是短的位於染色體末端的重複DNA序列，保護著我們的染色體免受磨損或與附近的染色體融合在一起。接著，他們在人血細胞中發現了調節異常的β-珠蛋白基因表達的新機制。β-珠蛋白是血紅蛋白的一個至關重要的亞基，而血紅蛋白負責我們的肺部和身體組織之間的氧氣和二氧化碳交換。β-珠蛋白基因表達變化與遺傳性血紅蛋白疾病（如鐮狀細胞疾病）相關聯。當前，鐮狀細胞疾病影響著世界5%的人口。

3.Cell：蛋白TSP-1促進肺幹細胞產生肺泡細胞

doi:10.1016/j.cell.2013.12.039根據一項來自美國波士頓兒童醫院的新研究，人們有朝一日可能能夠通過導入一種蛋白指導肺幹細胞(lung stem cell)分化為修復肺部損傷所需的特定細胞類型來治療幾種肺部疾病。相關研究結果近期發表在Cell期刊上，論文標題為「Lung Stem Cell Differentiation in Mice Directed by Endothelial Cells via a BMP4-NFATc1-Thrombospondin-1 Axis」。在這項研究中，來自波士頓兒童醫院幹細胞研究項目的Carla Kim博士、Joo-Hyeon Lee博士和他們的同事們發現一種由於損傷而被激活的新途徑指導肺幹細胞轉化為特定類型的細胞。通過在小鼠模式動物中增強這種自然途徑的活性，他們成功地增加肺泡上皮細胞(alveolar epithelial cell)的產生，其中這些肺泡上皮細胞位於肺泡內壁上，即氣體交換髮生的地方。在諸如肺纖維化和肺氣腫之類的疾病中，這些上皮細胞遭受不可逆的損傷。利用一種模擬肺部環境的三維培養模型，研究人員證實即便單個肺幹細胞也能夠經誘導產生肺泡上皮細胞和氣道上皮細胞。通過加入蛋白thrombospondin-1(TSP-1)到這些幹細胞培養物中，他們能夠促進這些幹細胞產生肺泡細胞。Kim和Lee在肺纖維化小鼠模式動物中開展實驗。只需獲取位於肺部小血管內壁的內皮細胞---這些細胞能夠天然地產生TSP-1---並體外培養后，將這些體外培養的細胞周圍的液體直接注射這些小鼠體內，就能夠逆轉它們的肺部損傷。相反地，當在三維培養中使用缺乏TSP-1的肺內皮細胞時，這些幹細胞產生更多的氣道細胞。在經過改造缺乏TSP-1的活小鼠體內，氣道修復能力在損傷之後增強了。

4.Cell：重大進展！維生素C可促進白血病幹細胞死亡，有望用於治療白血病

doi:10.1016/j.cell.2017.07.032

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.07.032

在一項新的研究中，來自美國紐約大學醫學院等研究機構的研究人員發現維生素C不會導致骨髓中存在缺陷的造血幹細胞（即白血病幹細胞）發生增殖形成血癌，而是促使它們發生分化和凋亡。相關研究結果於2017年8月17日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Restoration of TET2 Function Blocks Aberrant Self-Renewal and Leukemia Progression」。 這些研究人員說，在某些白血病患者中，已知某些基因變化會降低酶TET2促進白血病幹細胞分化為成熟的最終會死亡的血細胞的能力。這項新的研究發現維生素C在經過基因改造缺失TET2的小鼠中可激活TET2的功能。論文共同通信作者Benjamin G. Neel說，「我們對高劑量的維生素C可能安全地治療由TET2缺失性的白血病幹細胞導致的血液疾病的前景感到激動人心，而且很可能是與其他的靶向療法聯合使用。」在10%的急性髓性白血病（AML）患者中存在降低TET2功能的基因突變，在30%的骨髓增生異常綜合症中存在TET2基因突變，在將近50%的慢性骨髓單核細胞性白血病中存在TET2基因突變。

5.Cell：重磅！利用改進的CRISPR/Cas9系統校正微衛星重複擴增疾病中的RNA缺陷

doi:10.1016/j.cell.2017.07.010在此之前，CRISPR-Cas9基因編輯技術僅能夠被用來操縱DNA。在2016年的一項研究中，美國加州大學聖地亞哥分校醫學院的研究人員在一種被稱作RNA靶向性Cas9（RNA-targeting Cas9, RCas9）的方法中改變這種技術的用途，利用它追蹤活細胞中的RNA（Cell, doi: 10.1016/j.cell.2016.02.054）。在一項新的研究中，這些研究人員將RCas9又向前推進一步：他們利用這種技術校正導致微衛星重複擴增疾病（microsatellite repeat expansion diseases）的分子錯誤。相關研究結果於2017年8月10日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Elimination of Toxic Microsatellite Repeat Expansion RNA by RNA-Targeting Cas9」。微衛星重複擴增疾病包括1型肌強直性營養不良、2型肌強直性營養不良、最為常見的遺傳性肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）和亨廷頓舞蹈病。這些研究人員在實驗室針對導致微衛星重複擴增疾病的RNA測試了這種新的RCas9系統。RCas9清除了95%以上的與1型肌強直性營養不良、2型肌強直性營養不良、最為常見的ALS和亨廷頓舞蹈病相關的RNA病灶。這種方法也清除了95%的在實驗室培養的患者肌強直性營養不良細胞中存在錯誤的重複性RNA。 另一種衡量成功的指標在於MBNL1。MBNL1是一種在正常情形下結合到RNA上的蛋白，但是1型肌強直性營養不良中的RNA病灶阻止它結合到它的上百種天然的RNA靶標上。當這些研究人員採用RCas9時，他們在患者肌肉細胞中逆轉了93%的存在功能障礙的RNA靶標，而且這些細胞最終類似於健康的對照細胞。

6.兩篇Cell證實低熱量飲食通過生物鐘重編程阻止衰老

doi:10.1016/j.cell.2017.07.042; doi:10.1016/j.cell.2017.07.035研究衰老如何影響生物鐘控制代謝通路的科學家們發現低熱量飲食（low-calorie diet, 也譯作低卡路里飲食）有助讓這些能量調節過程運轉，並且有助讓身體更加年輕。在一項新的研究中，美國加州大學爾灣分校表觀遺傳學與代謝中心主任Paolo Sassone-Corsi和同事們揭示出作為生理衰老（physiological aging）的結果，生物鐘（或者說晝夜節律）如何發生變化。這種生物鐘控制的直接與這種衰老過程相關聯的通路是建立在細胞內高效的能量代謝的基礎上的。相關研究結果發表在2017年8月10日的Cell期刊上，論文標題為「Circadian Reprogramming in the Liver Identifies Metabolic Pathways of Aging」。Sassone-Corsi團隊獲得相同的一組小鼠在6個月大和18個月大時的肝臟組織樣品，隨後開展測試。這些研究人員發現儘管在較老小鼠的生物鐘控制的代謝系統中，這種24小時周期（24-hour cycle）仍然是相同的，但是基於細胞的能量使用，開啟和關閉基因的生物種機制發生顯著的變化。簡而言之，較老的細胞低效率地加工能量。在發表在同期Cell期刊上的另一項標題為「Aged Stem Cells Reprogram Their Daily Rhythmic Functions to Adapt to Stress」的研究中，來自西班牙巴塞羅那生物醫學研究所的Salvador Aznar Benitah團隊與Sassone-Corsi團隊合作測試了生物鐘在來自年輕小鼠和年老小鼠的皮膚幹細胞中的運轉情況。他們也發現低熱量飲食維持了大多數年輕的生物鐘功能。

7.Cell：重磅！揭示免疫檢查點抑製劑攻擊癌症機制

doi:10.1016/j.cell.2017.07.024

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.07.024

在一項新的研究中，來自美國德州大學MD安德森癌症中心等研究機構的研究人員報道，阻斷T細胞表面上的兩個不同檢查點的癌症免疫療法通過增殖浸潤到腫瘤中的不同類型的T細胞，對癌症發動免疫攻擊。相關研究結果於2017年8月10日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Distinct Cellular Mechanisms Underlie Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Checkpoint Blockade」。論文通信作者為德州大學MD安德森癌症中心免疫學系主任Jim Allison教授和Allison實驗室博士后研究員Spencer Wei博士。這些研究人員分析了來自接受抗CTLA-4或抗PD-1檢查點抑製劑治療的小鼠腫瘤模型和人黑色素瘤的浸潤性T細胞。利用質譜流式細胞技術（mass cytometry），他們分析了33種細胞表面標誌物和11種細胞內標誌物來描述這些浸潤性T細胞。當分析浸潤性T細胞時，Wei和同事們發現：（1）抗CTLA-4檢查點抑製劑導致ICOS（一種免疫刺激蛋白）陽性的CD4效應T細胞發生增殖，而且這些細胞與小鼠中存在的更小腫瘤強烈地相關聯；（2）抗PD-1檢查點抑製劑和抗CTLA-4檢查點抑製劑極大地導致CD8 T細胞（T細胞家族中最為強大的殺傷性細胞）發生增殖，而且它們與小鼠中存在的更小腫瘤強烈地相關聯；（3）這些PD-1陽性CD8 T細胞具有一種精疲力竭類似的表型（exhausted-like phenotype），而且它們具有缺乏活性的標誌物（包括其他的免疫檢查點），不過不一定是沒有活性的，可能仍然具有顯著的功能性。

8.Cell：在神經元水平上瘦下來

doi:10.1016/j.cell.2017.06.045時下，肥胖的人越來越多，毫不誇張地說，肥胖已經成為危害人類健康的一大因素。此種「盛況」下，減肥產品也變得頗有市場，走在街頭、打開電視，五花八門的減肥廣告撲面而來。但悲慘的是，雖然有這麼多的減肥產品，真正健康有效的卻是打著燈籠也難找。面對胖子們的困境，以拯救天下蒼生為己任的科學家們自然不會坐視不管，他們進行了大量研究，苦苦尋覓能夠一掌拍死「頑敵」的大招。近日，美國洛克菲勒大學等機構開展的一項最新研究表明，要想徹底解決人類肥胖這個問題，答案或許就藏在你我的腦子裡。他們的研究結果發表在了頂級期刊 Cell 上。 在研究中，Nectow 等人以小鼠為實驗對象，並將注意力集中在了中縫背核。他們利用先進的 iDISCO 技術給小鼠做全腦成像，結果顯示，對於處於飢餓狀態的小鼠而言，大腦的這部分區域處於激活狀態。而另一些暴吃的小鼠，其中縫背核則呈現出另一種活化模式。所有這些研究結果清晰地表明，大腦這個特殊區域的神經元在攝食行為中扮演著某種角色。利用兩種已被證明為可隨意激活目標神經元的方法——一種為光學手段，另一種為化學手段——研究人員能夠「打開」肥胖鼠的谷氨酸釋放細胞。這會抑制小傢伙們的攝食行為，使之體重下降。另一方面，如果在大腦的這個區域觸發的是γ- 氨基丁酸釋放神經元，那麼將會看到截然相反的效應，小鼠會吃下更多的食物。值得注意的是，啟動「飢餓感神經元」自動關閉了「飽腹感神經元」，使效應最大化。

9.Cell：大規模RNAi篩選鑒定出對癌症重要的基因

doi:10.1016/j.cell.2017.07.005

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.07.005

在一個新的研究中，研究人員在癌症中開展大規模的RNAi篩選，在將近400個人癌細胞系中系統性地抑制7800多個基因，從而為多種類型的癌症鑒定出潛在新的治療靶標。這為會癌症患者治療產生影響。相關研究結果發表在2017年7月27日的Cell期刊上，論文標題為「Project DRIVE: A Compendium of Cancer Dependencies and Synthetic Lethal Relationships Uncovered by Large-Scale, Deep RNAi Screening」。論文通信作者為美國諾華生物醫學研究所的E. Robert McDonald和Tobias Schmelzle。這項研究是DRIVE計劃（Project DRIVE）的一部分。在這項研究中，這些研究人員使用了一種被稱作癌細胞系百科全書（cancer cell line encyclopedia）的功能性工具。這種工具是由諾華生物醫學研究所與布羅德研究所在幾年前合作開發出的，它收集了1000多種不同的細胞系，並且記載了它們的突變和基因表達等分子特徵。這些研究人員試圖對癌症基因組進行功能性標註。他們最初對癌症基因組中的突變和基因表達進行描述，但是這並不能告訴人們每種類型的癌症在乎哪些基因。這就是DRIVE計劃想要鑒定出的。因此，在一種特定的癌症（比如黑色素瘤）中，黑色素瘤在乎哪些基因，這些基因與肺癌在乎的基因是相同的還是不同的。

10.Cell：在大腦中並不是所有的蛋白聚集物都是有害的

doi:10.1016/j.cell.2017.06.0222017年8月5日/生物谷BIOON/---神經退行性疾病的一個常見特徵是永久性的不溶性蛋白纏結物在細胞中形成。在阿爾茨海默病患者中發現的β-澱粉樣蛋白斑塊和在肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）患者大腦的運動神經元中發現的包涵體（inclusion body）是其中的兩個例子。這些聚集物和類似它們的其他纏結物能夠殺死細胞，導致令人虛弱的漸進性神經退行性疾病。在一項新的研究中，美國加州大學洛杉磯分校微生物學、免疫學與分子遺傳學系的Douglas Black和同事們揭示出在大腦細胞中，並不是所有的蛋白聚集物都是有毒性的。他們報道在大腦中大量存在的一種被稱作Rbfox1的RNA結合蛋白經歷一種不同尋常的化學變化，從而在神經元中形成沒有毒性的聚集物，而且這種聚集是Rbfox1完成它的這種至關重要的功能所必需的。它的功能就是在基因表達過程中剪接信使RNA（mRNA）。相關研究結果發表在2017年7月13日的Cell期刊上，論文標題為「Splicing Activation by Rbfox Requires Self-Aggregation through Its Tyrosine-Rich Domain」。Rbfox1基因突變與一些家族性癲癇和自閉症譜系障礙存在關聯，因此科學家們對理解Rbfox1如何控制大腦中的剪接感興趣。這項新的發現也是比較重要的，這是因為Rbfox1的化學性質類似於被認為在幾種神經退行性疾病中發揮著作用的那些蛋白，包括一種被稱作FUS的蛋白。在ALS疾病中，FUS形成蛋白聚集物。

11.Cell：重大突破！增強子重編程導致胰腺癌具有轉移能力

doi:10.1016/j.cell.2017.07.007

圖片來自Cell期刊。

正如人那樣，細胞也有記憶。它們從一開始出現之時就獲得分子標誌物來協助指導它們的產生。一項新的研究揭示出癌變的細胞可能利用這些早期的記憶促進它們轉移，或者說擴散到體內較遠的部位。這種轉移是大多數癌症患者死亡的原因。這項研究提供強有力證據來支持對癌細胞轉移的這種說法。它特別適用於一種最為常見的被稱作胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDA）的胰腺癌中的癌細胞。相關研究結果於2017年7月27日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Enhancer Reprogramming Promotes Pancreatic Cancer Metastasis」。論文通信作者為美國冷泉港實驗室（CSHL）的副教授Christopher Vakoc和CSHL癌症中心主任David Tuveson教授。 儘管眾所周知癌症的產生有遺傳因素，但是讓它具有擴散能力的因素依然難住了科學家們。Vakoc團隊的最新研究結果證實癌細胞轉移具有表觀遺傳原因。該團隊採用了Tuveson實驗室開發出的胰腺類器官技術。胰腺類器官能夠讓Vakoc團隊比較6隻小鼠中的正常的胰腺導管細胞和來自處於胰腺癌的三種不同階段---惡化前、惡化和轉移---的小鼠中的細胞。Roe說，「腫瘤形成是由遺傳事件驅動的，但是它的擴散能力可能並不涉及DNA序列上的直接變化。」這在他們對胰腺類器官的分析中得到證實。通過比較非癌變的胰腺類器官和腫瘤源性胰腺類器官（tumor-derived pancreatic organoid）中的細胞，發生癌細胞轉移的胰腺類器官中的細胞在被稱作增強子的基因組序列元件中表現出相當數量的變化。這些基因組序列元件存在於所有的細胞中，在正常情形下被細胞用來開啟基因。Vakoc說，「我們證實，為了發生轉移，癌細胞本質上必須改變它的整個遠程通信網路，即重編程它的增強子。」Vakoc團隊追蹤到蛋白FOXA1活性的增加導致這種重編程。FOXA1通常在細胞早期時有活性，但此後就進入不活躍狀態。這項新的研究表明在癌症中，FOXA1活性能夠讓細胞返回到一種發育上較為原始的狀態，在這種狀態下，胰腺處於正在形成的過程中，而且細胞發生增殖和遷移。

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