拜復樂等124藥品被CFDA加黑框警告

作者：司徒陽明

全文1692字，4分鐘了解氟喹諾酮類藥品需慎用

氟喹諾酮類藥品市場將面臨滑鐵盧？

近日，國家食葯監總局(CFDA)發布了《關於修訂全身用氟喹諾酮類藥品說明書的公告(2017年第79號)》。

對全身用氟喹諾酮類藥品說明書增加黑框警告，並在【適應症】、【不良反應】、【注意事項】等處進行了多項修訂。其中，「不良反應」項增加嚴重和其他重要的不良反應等有11項之多。

有分析人士指出，黑框警告一般放在說明書開頭，雖非禁止用藥，但卻能直接影響醫生用藥。

2013年6月，FDA對羥乙基澱粉(HES)發布黑框警告， 2014年2月，CFDA跟進了此監管措施。但是對銷售額的影響立竿見影。據米內網的統計，2013年當年羥乙基澱粉的銷售就跌出了血液與造血系統藥物的前10名。

警告級別不斷提升

CFDA資料顯示，從2003年開始，CFDA就開始發布關於氟喹諾酮類藥物使用的風險警示，並通過多期《藥品不良反應信息通報》警示過氟喹諾酮類藥品的嚴重不良反應。2011年，CFDA發布第35期藥品不良反應信息通報，標題為《關注喹諾酮類藥品的不良反應》，到了2013年，CFDA發布第58期藥品不良反應通報時，其用詞就變成「嚴重不良反應」。現在，對該藥物警戒級別到了最高——黑框警告。

CFDA的公告顯示，針對全身用氟喹諾酮類藥品增加黑框警告的主要內容有：

警告：嚴重不良反應，包括肌腱炎和肌腱斷裂，周圍神經病變，中樞神經系統的影響和重症肌無力加劇。

• 使用氟喹諾酮類藥品(包括XXXX)，已有報告同時發生致殘和潛在的不可逆轉的嚴重不良反應(參見【注意事項】)，包括：

o 肌腱炎和肌腱斷裂(參見【注意事項】)

o 周圍神經病變(參見【注意事項】)

o 中樞神經系統的影響(參見【注意事項】)

當發生這些嚴重不良反應(參見【注意事項】)，應立即停用XXXX並避免使用氟喹諾酮類藥品。

• 氟喹諾酮類藥品可能會加劇重症肌無力患者的肌無力癥狀。已知有重症肌無力病史的患者應避免使用XXXX(參見【注意事項】)。

• 由於使用氟喹諾酮類藥品(包括XXXX)已有報道發生嚴重不良反應(參見【注意事項】)，對於屬於下列適應症的患者，應在沒有其他藥品治療時方可使用XXXX：

o 急性細菌性鼻竇炎(參見【適應症】和【用法用量】)

o 慢性支氣管炎急性發作(參見【適應症】和【用法用量】)

o 單純性尿路感染(參見【適應症】和【用法用量】)

o 急性非複雜性膀胱炎(參見【適應症】和【用法用量】)

拜耳要哭了

根據CFDA在公告后的附件，健識君發現此次需要修改說明書的藥品共計124個，其中有下面3個外資品種：

從上圖可以看出，受此次黑框警告事件影響最大的就是拜耳了，涉及兩個品種，鹽酸莫西沙星(拜復樂)和乳酸環丙沙星氯化鈉(西普樂)。

拜復樂是拜耳旗下的明星產品，其在抗感染用藥領域銷售排名十分靠前。公開資料顯示，莫西沙星於2002年獲批進入市場。作為最先進的喹諾酮藥物，藉助抗生素市場的快速發展，莫西沙星上市后成為增速最快的抗生素用藥之一。

儘管限抗的政策一度降低了莫西沙星的銷量，但米內網統計顯示，2014年莫西沙星逆勢增長，樣本醫院銷售額達到6.49億元，同比增長17%，其近五年複合增長率則為8%。

而據藥學會科技開發中心統計的樣本醫院全國藥品採購排行榜，在全身用抗感染藥品採購額排行中，拜復樂的市場排名、市場份額和增長率如下：

以2016年計算，據米內網的統計，2016年，公立醫院市場規模為10240億。據藥學會科技開發中心統計的數據，全身抗感染用藥占公立醫院用藥的比例為16.5%，即1689.6億，拜復樂佔0.40%，那麼，在樣本醫院中市場規模為6.75億，和2014年相比進一步增加。

米內網表示，目前樣本醫院莫西沙星絕大部分市場份額被「拜復樂」佔據。由於莫西沙星市場容量巨大，葯企仿製熱情高漲，目前CDE正在審評的莫西沙星達到162件，有超過50家企業正在仿製。

至於其他品種的銷售情況，乳酸環丙沙星氯化鈉注射液是較受關注的品種。湖北省基本藥物採購中心披露的基葯銷售情況顯示，乳酸環丙沙星氯化鈉注射液的銷售在基層表現良好。

據統計，2016年1-9月，湖北省基葯採購和配送總額排名中，乳酸環丙沙星氯化鈉注射液排名第二，採購金額達6721.45萬，摺合每月746.83萬。據新康界的統計，在湖北省等級醫院銷售排名前100品種中，乳酸環丙沙星氯化鈉注射液的2016年銷售為1.37億，排第50名。可見，這款藥物無論在基層還是等級醫院都有較大的市場。

附：全身用氟喹諾酮類藥品品種目錄

附：氟喹諾酮類藥品11種不良反應

1、致殘和潛在不可逆轉的嚴重不良反應

使用喹諾酮，可在同一患者的身體不同器官系統同時發生致殘和潛在的不可逆轉的嚴重不良反應，通常包括：肌腱炎，肌腱斷裂，關節痛，肌痛，周圍神經病變和中樞神經系統反應(幻覺，焦慮，抑鬱，失眠，嚴重頭痛和錯亂)。

這些不良反應可發生在用藥后數小時至數周，任何年齡段的患者，之前沒有相關風險因素，均有報告發生這些不良反應。

2、肌腱病和肌腱斷裂

氟喹諾酮類藥品，會使所有年齡段患者的肌腱炎和肌腱斷裂的風險增加。這種不良反應最常發生在跟腱，跟腱斷裂可能需要手術修復。也有報告在肩、手部、肱二頭肌、拇指和其他肌腱點出現肌腱炎和肌腱斷裂。

肌腱炎和肌腱斷裂可發生在開始用藥后數小時或數天，或結束治療後幾個月。肌腱炎和肌腱斷裂可雙側發生。這種風險在60歲以上老年患者，服用皮質類固醇藥品患者及腎臟、心臟或肺移植手術的患者中進一步增加。

可獨立增加肌腱斷裂風險的因素包括：劇烈的體力活動，腎功能衰竭以及以前的肌腱疾病，如類風濕關節炎。肌腱炎和肌腱斷裂也發生在沒有上述風險因素的使用氟喹諾酮類藥品的患者中。

肌腱斷裂可發生在治療過程中或治療結束后;也有報告在治療結束數月後發生肌腱斷裂。在患者發生肌腱疼痛、腫脹、炎症或斷裂后，應停止使用本品。在出現肌腱炎或肌腱斷裂的跡象后，應建議患者休息，並與醫生聯繫，換用非喹諾酮類藥品。有肌腱疾病病史或發生過肌腱炎和肌腱斷裂的患者應避免使用氟喹諾酮類藥品。

3、重症肌無力加重

氟喹諾酮類藥品，有神經肌肉阻斷活性，可能加劇重症肌無力患者的肌無力癥狀。上市后的嚴重不良事件，包括死亡和需要通氣支持，以及重症肌無力患者與使用氟喹諾酮類藥品相關。患有重症肌無力的患者應避免使用。

4、QT間期延長

某些氟喹諾酮類藥品可以使心電圖的QT間期延長，少數患者可以出現心律失常。上市后監測期間自發報告接受氟喹諾酮類藥品治療的患者出現尖端扭轉型室速的情況罕見。

已知QT間期延長的患者、未糾正的低血鉀患者及使用IA類(奎尼丁、普魯卡因胺)和Ⅲ類(胺碘酮、索他洛爾)抗心律失常藥品的患者應避免使用。老年患者更容易受藥品相關的QT間期的影響。

5、過敏反應

一些患者在第一次給葯后即發生，有些反應可伴隨有心血管系統衰竭、喪失意識、刺痛、咽或面部水腫、呼吸困難、蕁麻疹、瘙癢等。嚴重的過敏反應需要腎上腺素緊急治療。

應在第一次出現皮疹或其他任何過敏跡象時停止使用。必要時可進行輸氧，靜脈注射類固醇，氣道管理，包括插管等措施。

6、其他嚴重並且可能致命的反應

使用氟喹諾酮類藥品，已有出現其他嚴重並且可能致命的事件報告。這些事件中有些是由於過敏，有些則病因不明。這些事件可能是重度的，通常發生在多劑量給葯后。

臨床表現可包括以下的一個或多個癥狀：

發熱、皮疹、嚴重的皮膚反應(例如，中毒性表皮壞死松解症，Stevens-Johnson綜合征);血管炎;關節痛;肌痛;血清病;過敏性肺炎;間質性腎炎;急性腎功能不全或腎衰竭;肝炎、黃疸、急性肝壞死或肝功能衰竭;貧血，包括溶血性貧血和再生障礙性貧血;血小板減少症，包括血栓性血小板減少性紫癜;白細胞減少症;粒細胞缺乏症;全血細胞減少症和/或其他血液學異常。

應在第一次出現皮疹、黃疸或任何其他過敏表現時立即停葯並且採取措施。

7、中樞神經系統的影響

使用氟喹諾酮類藥品，已有報告會使中樞神經系統不良反應增加的風險，包括驚厥和顱內壓增高(含假性腦瘤)以及中毒引起的精神病。

使用氟喹諾酮類藥品可能會導致中樞神經系統反應包括焦躁、激動、失眠、焦慮、噩夢、偏執狂、頭暈、錯亂、震顫、幻覺、抑鬱和自殺想法或行為。這些反應可能發生在首次用藥后。如果這些反應發生，應停止給葯並採取適當的措施。

已知或懷疑有中樞神經系統疾病的患者(如嚴重的腦動脈硬化、癲癇)或存在其他風險因素的患者(如有發作傾向或發作閾值降低)應在獲益超過風險時使用。

8、周圍神經病變

已有報告患者使用氟喹諾酮類藥品，產生罕見的感覺或感覺運動性軸索神經病，影響小和/或大的軸索，致皮膚感覺異常、感覺遲鈍、觸物痛感和衰弱。對於某些患者，癥狀可能在用藥后很快發生並且可能是不可逆的。

如果患者出現外周神經病變癥狀，包括疼痛、燒灼感、麻刺感、麻木和/或無力，或其他感覺，包括輕觸覺、痛覺、溫覺、位置覺和振動覺的變化，應立即停葯。有周圍神經病變病史的患者應避免使用氟喹諾酮類抗生素。

9、艱難梭菌相關性腹瀉

幾乎所有的抗菌藥品均出現過艱難梭菌相關性腹瀉(CDAD)的報告，嚴重程度從輕度腹瀉至嚴重結腸炎。抗菌藥品治療使結腸的正常菌群改變，從而導致艱難梭菌過度生長。

艱難梭菌產生的毒素A和B，是艱難梭菌相關性腹瀉的原因。高毒性的梭菌引起的發病率和死亡率均升高，這些感染抗菌治療無效，並可能需要結腸切除術。在接受抗生素治療后，出現腹瀉均應考慮CDAD的可能性。因為CDAD可能發生在使用抗菌藥品治療后兩個月，因此仔細詢問病史是必要的。

如果懷疑或證實艱難梭菌相關性腹瀉，可能需要停止目前使用的不針對艱難梭菌的抗生素。應適當補充液體和電解質，補充蛋白質，採用針對艱難梭菌的抗生素治療，出現臨床指征時應進行手術評價。

10、對血糖的干擾

曾有氟喹諾酮類抗生素引起血糖紊亂(如癥狀性高血糖和低血糖)的報道，這種情況多發生於同時口服降糖葯(如優降糖/格列本脲)或使用胰島素的糖尿病患者。因此對於此類患者，建議應密切監測其血糖變化情況。如果患者在接受治療時出現低血糖反應，應立即停葯並採取適當的治療措施。

11、光敏感性/光毒性

在使用氟喹諾酮類抗生素后暴露於陽光或紫外線照射下，會發生中度至嚴重的光敏性/光毒性反應，後者可能表現過度的晒傷反應(例如燒灼感、紅斑、水泡、滲出、水腫)，常出現在暴露於光的部位(通常是頸部的「V」型區域、前臂伸肌表面、手的背部)。因此，應該避免過度暴露於光源下。發生光毒性反應時應停葯。