臨床見聞 | 腸道菌群失調與功能性腹瀉的關係

功能性腹污（functional diarrhea，FD）是指持續的或反覆的排鬆散（糊狀）便或水樣便，且至少75%不伴有腹痛。功能性胃腸病羅馬III診斷標準規定診斷前上述癥狀出現至少6個月，近3個月滿足以上標準即可診斷。它是臨床上常見的一種功能性腸病，目前研究表明，在FD的發病率為1.54%，顯著低於西方國家，但在亞洲相對較高，嚴重影響了人們的正常生活和工作。FD的病因和發病機制複雜，研究發現，其患者糞便內腸道菌群的數量明顯減少，且各細菌種比例明顯失調，故腸道菌群失調對FD的作用得到越來越多人的共識。現就FD和腸道菌群失調的關係及應用微生態製劑治療FD的療效作一概述。

1、腸道微生態

人類腸道是一個龐大而又複雜的微生態環境，包括細菌、真菌、病毒、原蟲等多種微生物，其所含微生物約佔人體微生物總量的80%，且以細菌為主，將正常腸道內的這些微生物統稱為腸道菌群（intestinal flora）健康成人腸道內細菌總數約為1014個，是人體組織細胞總數的10倍，大約由30屬500種細菌定植組成，包括需氧菌、兼性厭氧菌和厭氧菌，其中以厭氧菌為主，僅雙歧桿菌和類桿菌就已佔細菌總數的90%以上，而為數極少的致病菌為梭桿菌和葡萄球菌。正常人腸道內不同部位的菌群數量呈穩定狀態，但各解剖部位之間差異較大。小腸內腸液流量大，將細菌在繁殖前便轉運到遠端迴腸和結腸，故十二指腸和空腸相對無菌，主要菌種是革蘭陽性的需氧菌，包括鏈球菌、葡萄球菌和乳酸桿菌。在遠端迴腸中，革蘭陰性菌的數量開始增多，並超過革蘭陽性菌，多為腸桿菌類和厭氧菌。通過回盲瓣，含菌量急劇增加，厭氧菌數量超過需氧菌的102～104倍，主要菌種為擬桿菌、真桿菌、雙歧桿菌以及厭氧的革蘭陽性球菌，在結腸中專性厭氧菌的數量甚至超過98%種類不同的腸道菌群按照一定的比例組合，各菌間相互拮抗，相互協同，在質和量上形成一種生態平衡。

2、腸道菌群的生理功能

腸道正常菌群與宿主之間相互依存，相互協調，處於動態平衡。大量研究表明，腸道正常菌群對宿主的生理、病理過程有著重要的影響，並具有十分重要的生理功能。

2.1 代謝功能

（1）結腸細菌可對食物殘渣中的碳水化合物和腸道上皮細胞分泌的糖蛋白進行發酵分解，產生可被結腸吸收利用的乙酸、丙酸、丁酸等短鏈脂肪酸，促使腸道pH下降，有利於鈣、鐵和維生素D的吸收。其中丁酸被稱為結腸細胞的主要能量來源，並有預防和抑制結腸癌、抗炎、抗氧化、修復腸黏膜防禦屏障、調節內臟敏感度和腸道運動功能的作用。（2）腸道細菌可產生多種代謝酶，主要有水解酶、氧化還原酶、裂解酶和轉移酶等，在乳果糖、水楊酸偶氮磺胺吡啶、左旋多巴等藥物的代謝反應中起重要作用。（3）腸細菌可通過分解蛋白質和尿素產生氨，並參與性激素的肝腸循環代謝。

2.2 提供營養

腸道正常菌群可合成大量人體所需的維生素等營養物質，如雙歧桿菌可產生維生素B1、B2、B6、B12、葉酸、泛酸等多種維生素和各種氨基酸，大腸桿菌可產生維生素B1和維生素K。

2.3 腸道黏膜屏障作用

腸道內各菌群互利共生、密集定植於腸黏膜表面，形成一道天然的微生物膜屏障，並通過與致病菌競爭腸道上皮細胞黏附位點、消耗腸道營養物質、產生細菌素等機制阻止致病菌、條件致病菌的人侵、黏附和生長繁殖。

2.4 疫抗炎作用

腸黏膜固有層可分泌具有局部抗感染作用的sIgA，sIgA是腸黏膜體液免疫的重要抗體成分。研究表明，鼠李糖乳桿菌和乳酸雙歧桿菌可通過改變腸道黏膜細胞因子的環境，促進IgA的合成和分泌。另有研究發現，雙歧桿菌可改善抗炎細胞因子IL-10和促炎因子IL-12相關產物的變化，從而發揮抗炎效應。

2.5 抗腫瘤作用

曾有報道，雙歧桿菌凍干培養物能明顯抑制腸腫瘤的發生、降低腫瘤的多態性、縮小腫瘤的體積，長期攝入雙歧桿菌能明顯抑制A0M誘導的細胞增殖、0DC活性和ras-p21腫瘤蛋白的表達，改善與腫瘤發生和癌前損傷相關的生理活動和細菌代謝。

3、影響腸道菌群的因素

對於健康人來說，人體和腸道內龐大而複雜的微生物群之間處於互利共生的平衡狀態，研究表明，人的年齡、飲食結構、腸道動力情況、心理壓力等均可影響腸道菌群。

3.1 年齡因素

隨著年齡的增長，腸道菌群的平衡會發生改變。許多研究表明，老年人腸道內保護性雙歧桿菌的數量減少，而腸桿菌科等潛在性致病菌種明顯增多，進而導致腸道定植抗力下降、免疫功能減弱、腸道感染風險增高。

3.2 飲食

有研究表明，加入纖維的低渣飲食對保持腸的結構和功能有很好的效果。Salzman等均有報道，飲食種類能影響腸道菌群的組成，但具體機制尚未闡明。

3.3 腸道動力異常

小腸運動中的消化間期移行性運動複合波被認為是阻止腸道菌群失調的一種重要調控機制，當其作用減弱或消失，可致腸內容物滯留，導致細菌過度繁殖，進而出現腸道菌群失調。Pardo等研究也發現，小腸動力的改變可促進腸道菌群失調的形成。

3.4 心理因素

Lutgendorff等報道，心理壓力能減少腸道內乳酸桿菌的數量，且能增加大腸埃希菌和銅綠假單胞菌等致病菌的數量，導致腸道微生態失衡。

3.5 抗生素的應用

臨床上廣泛應用的廣譜抗生素可抑制和殺滅腸道厭氧菌，導致腸道內細軍數量、比例發生改變，進而出現腸道菌群失調，腸道定植抗力降低，嚴重時甚至發生二重感染和偽膜性腸炎。

4、腸道菌群失調

Sonnenburg等報道，過去10餘年的研究顯示，腸道菌群和宿主的健康狀況有著非常密切的關係。隨 著年齡的增加，機體受到飲食、藥物、精神壓力等因素的影響時，腸道菌群在種類、數量、比例、定位和生物特性上會發生改變，敏感腸道菌被抑制，而未被抑制的腸道菌快速繁殖，使其正常生理性組合被破壞，轉化成病理性組合，所引起的臨床癥狀稱為腸道菌群失調症（alteration of intestinal flora），其發生率為2%～3%。目前引起腸道菌群失調的病因尚未完全明確，但認為與以下因素有關： （1）腸道原發疾病：如急慢性腸道感染、炎症性腸病、小腸細菌過度生長綜合征等。（2）全身性疾病：如感染性疾病、惡性腫瘤、代謝綜合征、結締組織病、肝腎功能受損等慢性消耗性疾病。（3）其他：如抗生素的不規範應用、化療及放療后、各種創傷、多臟器功能衰竭（M0F）、胃腸道改道手術后、營養不良、免疫功能低下等。發生腸道菌群失調時，除了原發病的各種癥狀，還可在原發病的基礎上出現腹瀉、腹脹、腹痛、腹部不適等。其中，腹瀉為腸道菌群失調的主要癥狀。

5、FD與腸道菌群失調

FD的病因和發病機制複雜，尚不十分明確，而腸道菌群失調被認為是其主要致病因素之一。曾有研究報道，排除細菌感染相關、腸道器質性疾病及反覆使用多種抗生素治療的慢性腹瀉患者糞便中雙歧桿 菌、腸桿菌和類桿菌均較正常對照明顯減少。腸菌群失調導致FD的主要機制有：（1）正常情況下，腸道內以革蘭陽性桿菌為主的某些細菌如雙歧桿菌等，可競爭性與腸黏膜細胞結合形成一層生物學屏障，從而阻止致病菌和條件致病菌的侵害。當發生腸道菌群失調時，腸道內有益菌數量減少，致病菌數量增多，致病菌及其釋放的內毒素可直接侵襲腸黏膜，導致腸黏膜屏障受損、通透性增加、分泌的局部抗感染性slgA含量降低，促使腸道致病菌及其抗原易於透過腸黏膜，通過激活肥大細胞，使其脫顆粒，釋放組胺、5-HT、前列腺素、類胰蛋白酶等多種活性物質，進而使平滑肌收縮增強、腸道蠕動加快，導致腹瀉的發生。Zyrek等研究發現，腸致病型大腸桿菌可抑制腸上皮細胞緊密連接蛋白Z0-2的表達，破壞腸黏膜屏障。（2）健康生理狀態下，因胃酸作用及小腸蠕動較強，細菌通常難以在此定植。萎縮性胃炎及長期應用抑酸劑時，因胃酸過低可造成結腸內菌群，主要為類桿菌、雙歧桿菌、韋榮球菌、腸球菌及梭菌等厭氧菌上移至小腸定植，導致小腸細菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth，SI-BO），又被視為腸道菌群失調的菌群橫向轉移。小腸內過度滋生的細菌通過發酵腸道底物產生氫氣、甲烷、CO2等氣體，可導致腹脹；同時還可使腸腔內結合膽汁酸鹽水解生成的遊離膽汁酸增多，而腸腔內缺乏膽鹽，影響甘油單脂和脂肪酸的吸收，進而引起腹瀉。

當發生腸道菌群失調時，腸道內細菌的菌種、數量、比例均發生改變，例如有益菌雙歧桿菌減少，致病性腸桿菌增多，腸道內專性厭氧菌對致病性需氧菌定植的阻抗力減弱，腸道定植抗力降低，進而出現腹瀉，而長期腹瀉又可加重腸道菌群失調，二者互為因果。另外，國內外多項研究表明，男性FD的發病率高於女性，這可能與男性結腸轉運時間較短、女性對液體和固體食物的延遲胃排空有關。Sorouri等研究發現，隨著年齡的增長，FD的發病率升高。同時，體質量指數（BMI）≥18.5kg/m2、有消化道疾病家族史的患者更易患。

6、微生態製劑在FD中的應用

FD雖不至威脅生命，但已嚴重影響患者的生活質量。曾有對FD患者進行的SF-36量表評分研究發現，生理職能、一般健康狀況、精力、社會功能和情感職能5項的分值均明顯低於正常人（P＜0.05），而且一般健康狀況評分下降最為顯著。FD又屬慢性腹瀉，病程多較長，加之患者通常自行服用抗生素等藥物錯誤性治療，導致腹瀉加重、延誤病情，使患者的生活、工作、經濟等諸多方面受影響，因此對FD的治療尤為重要。

目前臨床上針對FD治療的研究熱點是使用微生態製劑。通過細菌培養及分子檢測手段已經證實，采 用微生態製劑可以明顯改變成年人及嬰兒腸道菌群的組成。微生態製劑是由可調節微生態失調、保持微 生態平衡、提高宿主健康水平或增進宿主健康狀態的益生菌及其代謝產物和促進物質共同製成的製劑，其可達到防病治病、增進健康的目的。它包括益生菌（probiotics）、益生元（prebiotics）和合生元（synbiotics）3大類，其中益生菌在臨床上的應用最為廣泛。現臨床上多採用含有雙歧桿菌、乳酸桿菌等具有生理活性作用的單聯或多聯微生態製劑。益生菌治療FD的主要機制是改善腸道菌群失調，通過外源性補充腸道有益菌，恢復並增強腸黏膜屏障功能，促進腸黏膜固有層slgA的分泌，進而參與免疫調節；同時投入的有益菌如雙歧桿菌和乳酸桿菌等具有競爭營養和黏附受體、免疫清除、抗炎等作用，並可通過分泌細菌素抑制致病菌的定植。

益生菌在對FD的治療中起了重要的作用，國內外許多研究均支持這一觀點。Brigidi等採用VSL-3 複合益生菌製劑給4例符合FD診斷的患者口服，治療20d后，其中3例患者排便頻次及糞便性狀均恢復正常，且便培養顯示治療后便內雙歧桿菌及乳酸桿菌的數量較治療前明顯增多（P＜0.01）。Andresen等曾進行過一項小樣本初步研究，給予22例FD患者凍干乳酸桿菌膠囊每天2粒口服，4周后發現50%的患者癥狀完全緩解，糞便性狀明顯改善（BSFS: -0.3±0.2，P=0.04），排便次數明顯下降[（-0.6±0.2）/d，P＜0.02]，且43%的患者排便頻次下降幅度超過25%。國內蕭樹東等進行的一項前瞻性多中心隨機對照臨床試驗中，給予69例慢性FD的患者凍干滅活嗜熱乳酸桿菌製劑LB口服4周，研究結果顯示總有效率達65.2%，且患者的排便次數減少，糞便性狀恢復正常。王玉玲等將120例FD患者隨機分 成兩組，治療組給予雙歧桿菌活菌膠囊每次2粒，每天2次口服，另一組予蒙脫石散每次3g，每天3次口服進行對照，治療4周后，雙歧桿菌活菌膠囊治療組有效率80%，蒙脫石散對照組有效率為63%，菌群調節劑能明顯提高療效（P＜0.05），且治療組的起效時間明顯短於對照組（P＜0.01）。另外，Ritchie等研究發現，對於消化道疾病的治療，採用單種或多種益生菌的治療效果無明顯差異。這種不一致的結果，或許與不同年齡階段腸道內菌群組成的不同，使用益生菌的種類、劑量、療程等影響因素有關。

FD是臨床上常見的一種功能性腸病，其病因及發病機制複雜，隨著研究的深入，國內外多項研究發現，FD患者存在腸道菌群失調，提示其在功能性腹瀉的發生、發展中起重要作用，並為其治療提供了依據。目前採用微生態製劑治療FD雖有一定的成果，但由於許多臨床研究的樣本量較小、可應用的微生態製劑種類繁多、各種微生態製劑研究的重複性、公認性低，需要更多的臨床循證來支持。而且微生態製劑的聯用與否、聯用的種類、療程、劑量等問題仍值得商榷。臨床上應根據患者腸道菌群失調的程度，選用甚至聯合應用合理的微生態製劑，實施個體化治療方案。通過不斷的臨床探索和創新，為FD的診治提供更全面的幫助。