液體活檢告訴你——CRPC患者內分泌治療為何無效！

2014年，來自約翰霍普金斯大學Sidney Kimmel綜合癌症研究中心開展的一項研究表明，如果在前列腺癌患者的血液中能夠檢測到稱為Androgen Receptor-Splice Variant 7（AR-V7）的蛋白質，那麼他們在經過兩種廣泛使用的轉移性前列腺癌藥物治療后（恩雜魯胺或阿比特龍），很可能無效[1]。在AR-V7陽性男性患者中，紫杉烷類藥物似乎比enzalutamide或abiraterone療法更有效，然而在AR-V7陰性男性中，紫杉烷類和enzalutamide或abiraterone具有同等的功效；且循環腫瘤細胞的AR-V7檢測可以作為在CRPC一個治療的生物標誌物。即AR-V7陽性的前列腺癌患者（AR-V7是一種縮短型的雄激素受體，缺乏恩雜魯胺和阿比特龍的結合位點），應避免使用這兩種藥物，而是採取其他藥物治療。

2017年2月，European Urology雜誌最新Online一篇來自安特衛普大學腫瘤研究中心Bram De Laere教授及其團隊的研究[2]，他們針對30名去勢抵抗性前列腺癌（Castration Resistant Prostate Cancer，CRPC）患者，通過採集並分離外周血循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA），對其進行全長AR基因低深度全基因組和高深度靶向基因測序，檢測AR的體細胞變異，包括拷貝數變異、結構變異和點突變，並分析這些變異體的表達情況及其與臨床病理數據的關聯（圖1）。

圖1.液體活檢的不同層面分析

結果發現，在這30例患者中，共檢測出25例存在AR基因異常，其中有15例存在AR基因結構變異，且15例中表達AR剪切體變異（AR splice variants，ARVs）的更有14例。在大多數ARVs陽性的患者中，他們多數都同時表達多種ARVs，其中以AR-V3的表達最為顯著。且任何一種ARV的表達都與二線內分泌藥物治療后的無進展生存期（progression free survival，PFS）相關（風險比為4.53，95％置信區間：1.424-14.41; P=0.011，圖2）。在17例療效不佳的患者中有11例患者表達AR-V7，其餘6例不表達AR-V7的患者中有4例存在AR基因其他異常。

圖2. 內分泌治療與ARVs變異、PSA反應和PFS的關聯

因此可認為，ARVs與內分泌治療的結局密切有關。我們可通過高深度液體活檢測序技術分析外周血ctDNA來識別AR變異的類型，並以此為依據選擇內分泌治療藥物。然而，目前還需要進一步的基礎研究來探討這些剪切變異體對激素治療效果影響的機制。

液體活檢簡介：

液體活檢目前主要有三個方向：分析遊離的腫瘤DNA、考察血液中完整的腫瘤細胞和收集由腫瘤細胞釋放出的外泌體。Bram De Laere教授及其團隊採用的則是第一種。

利用高通量測序技術可檢測血液中小DNA碎片；而血液中這些碎片可能來自死亡的細胞，因此只要血液中存在「外來」DNA，如來自胎盤、腫瘤或者移植器官等的DNA碎片，都能利用液態活檢進行檢測。因此，液態活檢通過一種簡單的血液檢測可對遺傳侵入進行定位、研究和監控，目前該檢測的應用領域迅速增長。

參考文獻:

[1] Antonarakis ES, Lu C, Wang H, Luber B, Nakazawa M, Roeser JC, Chen Y, Mohammad TA, Chen Y, Fedor HL, Lotan TL, Zheng Q, De Marzo AM, Isaacs JT, Isaacs WB, Nadal R, Paller CJ, Denmeade SR, Carducci MA, Eisenberger MA, Luo J. AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer. N Engl J Med. 2014 Sep 11;371(11):1028-38.

[2] De Laere B, van Dam PJ, Whitington T, Mayrhofer M, Diaz EH, Van den Eynden G, Vandebroek J, Del-Favero J, Van Laere S, Dirix L, Grönberg H, Lindberg J. Comprehensive Profiling of the Androgen Receptor in Liquid Biopsies from Castration-resistant Prostate Cancer Reveals Novel Intra-AR Structural Variation and Splice Variant Expression Patterns. Eur Urol. 2017 Jan 16. pii: S0302-2838(17)30018-0.

譯者簡介：

申明

本文內容僅供參考，不作為臨床診治的法律依據！

轉載需經究鏡團隊授權！

究鏡公益大講堂報名方式

關注公眾號「究鏡」

回復關鍵詞【微信講座】

即可獲取加入究鏡報名方式