安胎藥不能隨便用，這些技巧你需要了解

大多數妊娠是無需使用黃體酮、HCG 等安胎藥物的，原理就是物競天擇、優勝劣汰，但是如果這種妊娠是使用輔助生殖技術特別是體外受精-胚胎移植（IVF-ET）而獲得的，我們要不要使用黃體酮等安胎藥物進行黃體支持呢？我們從王含必【1】發表的一篇文章來學習一下。

1. 黃體支持在 IVF-ET 中的理論依據是什麼？

• （1）IVF-ET 中常規需要控制性超促排卵（COH) ，促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a) 和促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant) 是常用的降調節藥物，用以抑制內源性 LH 峰，另外雌、孕激素的異常升高及比例失調負反饋機制抑制 LH 分泌，LH 低水平使溶黃體提早發生，黃體發育不良。

• （2）在取卵過程中，卵母細胞及大量顆粒細胞被同時吸出，隨著每個卵泡被吸出的顆粒細胞數可達 1x105〜2x106，導致黃體期產生激素的顆粒細胞數量減少，使相關激素分泌受損。所以在 IVF-ET 中幾乎所有的患者都面臨著黃體功能不足的情況，影響種植率及妊娠率 【2】。

• （3）觀察激素替代周期發現，內膜腺體的發育依賴於孕激素持續的時間，而內膜基質的發育更依賴於孕激素的濃度 【3】。IVF-ET 中內膜基質與內膜腺體發育不同步，目前認為這種不同步是血孕激素不足的結果。

故 IVF-E T 中常規使用黃體支持已達成共識，現將常見的黃體支持方案總結如下：

2. 什麼時間開始使用孕激素行黃體支持？

贈卵中獲得經驗是 ET 前即開始孕激素準備內膜使移植時保持高孕激素濃度對移植有益【4】。在 ET 前使用孕激素能減少子宮收縮頻率、改善內膜容受性，從而改善 IVF-ET 妊娠結局。故建議在 ET 前開始使用孕激素行黃體支持。

3.停用黃體支持時機？

雖然大多數證據均指出在妊娠確認后即可停止黃體支持，但目前很多生殖中心還不會在妊娠試驗陽性時就終止黃體支持，大多是醫生出於對停用孕激素后血中孕酮水平下降的擔憂，以及對患者的心理安慰。關於黃體支持的持續時間至今仍存在很多爭議，仍舊需要有力的證據支持的結論。

《黃體支持與孕激素補充共識》【5】建議移植后 12～14 d 如 hCG 化驗顯示妊娠，繼續應用黃體支持至 ET 后 4～6 周行早孕期超聲檢查，確定宮內妊娠后可考慮逐步減量至妊娠 10～12 周停止黃體支持。目前研究未觀察到以上所述黃體支持方案增加子代畸形的發生率。

4. 黃體支持藥物藥物有哪些？

（1）黃體酮

黃體酮根據其使用途徑有三類，分別為肌肉注射黃體酮、陰道用黃體酮栓劑及口服黃體酮。孕酮保胎的研究報道中使用的孕酮劑量有逐漸減少的趨勢，從最初的肌注黃體酮的使用劑量 100〜150 m g /d【6】，《黃體支持與孕激素補充共識》 【5】報告黃體酮注射液的通常劑量為 20～100 mg/d。至近年來文獻報道使用的肌注黃體酮的劑量多為 25〜50 m g /d，8 % 黃體酮凝膠 1 支/d【7】；陰道給葯微粒化黃體酮膠囊 300～800 mg/d，分 3 或 4 次給予；口服給葯微粒化黃體酮膠囊推薦劑量 200～300 mg/d，分 1 次或 2 次服用，1 次口服劑量不得超過 200 mg；地屈孕酮口服易吸收，口服后 0.5～2.5 h 達血葯濃度峰值，服藥 3d 后血葯濃度達穩態，5～20 mg/d 範圍內葯代動力學呈線性關係，平均生物利用度為 28%，高於微粒化黃體酮膠囊 10～20 倍，有效劑量 10～20 mg/d【5】

美國 FDA 及中華醫學會婦產科學分會產科組關於《早產臨床診斷與治療指南（2014）》推薦 17α羥己酸孕酮酯（17α-OHPC）用於晚期流產或早產史的無早產癥狀者，不論宮頸長短。17α-OHPC 屬肌肉注射的合成孕激素，肌肉注射后在局部沉積儲存，緩慢釋放，發揮長效作用，能維持 1～2 周以上。推薦劑量及用法為：250 mg 肌肉注射，每周 1 次，從孕 16-20 周開始，至孕 36 周。優點是有明確循證醫學證據支持有早產史的單胎妊娠孕婦可明顯減少早產風險。缺點是對多胎妊娠或其他早產高危因素孕婦不能減少早產風險，故不推薦用於這部分有早產風險的孕婦。

特別注意的是：

• 口服的黃體酮如地屈孕酮等有肝臟首過效應，經肝臟清除后，最多僅 10% 的有效吸收率，生物利用度低，很難保證有穩定的血漿濃度。且血中大量代謝產物極易引起疲勞、頭痛、嗜睡等不良反應。

• 陰道用黃體酮雖然避免了肝臟首過效應，藥物經陰道直接作用於子宮內膜並獲得期望的內膜作用效果，而此時全身的孕酮水平卻處於較低水平 【8】，故抽血檢測的數值往往較低，這時我們可以不用擔心。不良反應為部分患者有陰道不適感和白帶增加。

• 肌注黃體酮的不良反應為注射部位過敏反應、注射痛苦，注射時間長易發生藥物性脂膜炎，造成感染也影響藥物吸收。

（2）HCG

HCG 是真正意義上的「黃體支持」，而在 IVF-ET 中，卵巢有內源性多個黃體生成，外源添加雌、孕激素稱之為「黃體替代」。黃體支持使用 HCG 的關鍵時機在卵泡成熟時使用的外源性 HCG 清除后與胚胎種植后內源性 HCG 生成前的間期。但理論上 IVF-ET 黃體功能不良的原因之一是由於卵泡穿刺和沖洗，破壞了黃體，這一問題似乎僅由支持黃體本身並不能夠解決，所以 HCG 往往需要和孕激素合用。

但由於 HCG 容易導致 OHSS，所以僅用於 OHSS 風險較低的卵巢低反應患者，有過度刺激傾向的患者避免使用。而且會幹擾妊娠試驗結果，需至少停葯 5～7 d 後進行妊娠試驗。因此，hCG 不再推薦作為 ART 促排卵周期中黃體支持的常規用藥。用法：每三天一次，每次 2000IU。

（3）雌激素

雌激素有陰道及口服用藥兩種途徑，陰道用藥比口服用藥血清濃度高 10 倍、內膜濃度高 70 倍。無論是否妊娠，血清及內膜的雌激素有可能對種植有益，但超生理的水平可能對內膜的成熟及種植存在負面影響。

特別注意：對於黃體支持中是否需要加用雌激素仍存在爭議。很多研究認為黃體期加用雌激素的治療並不能改善妊娠結局，甚至有降低妊娠率的嫌疑。而對於使用長方案治療的患者，由於其易導致雌激素水平明顯降低，外源性雌激素的使用可能有一定效果。陰道用藥的效果似乎優於口服製劑。

戊酸雌二醇 是人體天然雌激素 17β雌二醇的前體，口服吸收迅速而且完全，在首次經過肝臟過程中分解為 E2 和戊酸。戊酸雌二醇經陰道給葯不能脫戊酸，吸收少，因此不推薦其經陰道給葯。因其主要經肝臟代謝，肝功能異常患者不建議使用。另外，雌激素能刺激肝臟合成凝血因子增加，引起凝血功能增強，導致靜脈血栓形成的風險增加。用法：口服 1～5 mg，bid，根據測得的患者的體內雌激素濃度進行調整。

17β雌二醇 可以口服給葯及經陰道給葯，用量 1～2 mg bid。

不推薦新鮮周期、自然周期 FET 及自然妊娠患者應用雌激素行黃體支持治療，除非有明確的使用指征。

（4）GnRH-a

還有研究認為，在 IVF-ET 黃體支持中，應用單劑量 GnRH-a 能夠有效地提高妊娠率、種植率和出生率，用法為在常規黃體酮使用的基礎上在取卵后第 6 日加用 GnRH-a 0.1 mg【5】黃體支持期間需要監測孕酮水平嗎？【5】

所有黃體支持方案認為給予的藥物劑量已足夠，且不是所有黃體支持都會表現為血清孕酮水平升高，因此臨床只推薦檢測血清 hCG 水平以判斷妊娠絨毛活性，超聲檢測胚胎髮育情況，不需要監測血清孕酮水平及其變化。

參考文獻

1. 王含必; 郁琦. 體外受精-胚胎移植中黃體期添加雌、孕激素的意義和作用.生殖醫學雜誌.2016．25(9)：851-855.

2.Or Y,Vaisbuch E,Shoham Z. Luteal phase support in ART treatments[J]. Methods Mol Biol,2014,1154:251-260.

3. 王文璇, 章漢旺. 體外受精胚胎移植周期的黃體支持方法 [J] . 國際生殖健康/計劃生育雜誌，2009,28 :141-144.

4.Young SL. Oestrogen and progesterone action on endometrium:a translational approach to understanding endometrial receptivity [J/OL].Reprod Biomed Online,2013,27:497-505.

5. 孫贇, 劉平, 葉虹, 等. 黃體支持與孕激素補充共識 [J]. 生殖與避孕, 2015, 35(1):1-8.

6.Yanushpolsky E,Hurwitz S, Greenberg L,et al. Crinone vaginal gel is equally effective and better tolerated than intramuscular progesterone for luteal phase support in IVF-ET cycles:a prospective randomized study [J]. Fertil Steril,2010,94:2596-2599.

7.Silverberg K M ，Vaughn T C ，Hansard L J，et al. Vaginal(Crinone 8% ) gel vs intramuscular progesterone in. oil for luteal phase support in in vitro fertilization： a large prospective trial[J]. Fertil Steril,2012,97 :344-348.

8.Fanchin. R，de Ziegler D，Bergeron C，et al. Transvaginal administration of progesterone[J].Obstet Gynecol ,1997,90 ：396-401.