綜述 | 小兒術后靜脈自控鎮痛安全性探討

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阿片類鎮痛藥物為主的患者靜脈自控鎮痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA）是小兒術后中重度疼痛治療的主要方式，普遍適用於幾乎所有年齡段小兒。PCIA集藥理學、心理學和鎮痛機制於一體，個體化用藥，患兒更易接受，具有良好的鎮痛效果，但是受阿片類藥物副作用、實施管理過程和鎮痛裝置等多種因素作用，小兒患者使用PCIA的安全性和相關高危因素倍受關注，其安全性及相關爭議性話題探究有助於提高對術后使用PCIA患兒呼吸抑制等副作用的認識，減少相關危害。

1.藥物相關副作用

1.1阿片類引起的呼吸抑制（opioid-induced respiratory depression，OIRD）

OIRD主要與阿片類μ受體相關，表現為呼吸頻率減慢和通氣量降低，嚴重者發生缺氧和心搏驟停，OIRD引起的死亡事件至少是普通呼吸抑制的100倍。Chidambaran等就納洛酮拮抗阿片類藥物導致小兒呼吸抑制的回顧性分析發現，不滿6歲的患兒使用阿片類藥物鎮痛時OIRD發生率達1.31%。使用自控鎮痛的患者呼吸抑制發生率達0.5%。212例小於6歲的患兒，由護士或家長代理實施術后靜脈鎮痛時，窒息和缺氧發生率達1.7%。在控制條件下的臨床試驗中觀察的副作用發生率可能無法反映臨床實踐中觀察到的發生率。OIRD是小兒使用阿片類鎮痛藥物嚴重副作用和致死的主要原因，但其發生率缺乏準確的數據報道，而且很多可能已發生的副作用並沒有得到真實報道。OIRD的發生率與藥物特性、小兒自身生理特性和手術因素相關，是多種因素共同作用下的個體差異增加小兒阿片類藥物的使用風險。

不同的阿片類藥物在不同年齡段小兒群體的藥效動力學和葯代動力學具有差異，尤其是使用嗎啡的新生兒和嬰幼兒可能更易發生呼吸抑制。小兒患者對疼痛和阿片類藥物的敏感性差異巨大，遺傳學差異改變阿片類藥物的代謝、血腦屏障轉移和斗受體的結合能力，使阿片類藥物在小兒群體使用產生很大的個體差異；Jimenez等在一項前瞻性研究中發現，不同種族小兒使用嗎啡的效果和副作用有顯著性差異。Sadhasivam等通過219例白種人小兒實施相同標準嗎啡靜脈注射鎮痛，發現性別會影響嗎啡的鎮痛效果和副作用，女性患兒需要更多的嗎啡類藥物。Biesiada等通過前瞻陛研究發現基因對預測小兒扁桃體切除術后呼吸抑制具有重要臨床意義。

隨著精準醫學的發展，小兒術后疼痛敏感性相關的基因ABCBl和OPRM研究顯示，基因多態性與阿片類藥物個體間差異及其副作用關係密切。基因和個體差異對小兒阿片類藥物使用具有重要意義和指導作用，在一項以114對雙胞胎為試驗對象，針對基因與阿片類藥物鎮痛效果和副作用的雙生子研究顯示，基因在阿片類藥物的敏感性和副作用差異性相關因素中的比重達到30%。小兒圍手術期OIRD發生的高危因素包括肥胖、呼吸睡眠暫停綜合征、手術類型、合併呼吸道疾病等。同樣的觀點在多項研究中均有報道和證實。不同類型手術發生呼吸抑制的程度有所不同，涉及氣道和額面部的手術患兒術后更易發生呼吸抑制。

Subramanyam等研究扁桃體切除術術后嚴重併發症索賠案例發現，外科因素佔38.9%，麻醉相關因素佔36.7%，阿片類藥物相關因素佔16.3%；對於睡眠呼吸暫停等因素行扁桃體或腺樣體切除術患兒尤其關注呼吸道癥狀，需專門制定相關術后鎮痛方案。醫院內小兒呼吸抑制大多發生在術后24 h之內，在夜間入睡時，使用阿片類藥物的同時使用中樞性鎮靜藥物咪達唑侖易致鎮靜過度和呼吸抑制。

1.2神經毒性

小兒使用PCIA時患兒家屬更趨於關心阿片類藥物對小兒神經系統的影響。關於阿片類藥物的神經毒性研究顯示，早產兒使用高劑量的芬太尼會造成小腦損傷及小腦直徑相對小於同齡小兒。阿片類藥物神經毒性主要針對於年齡較小而且長期使用阿片類鎮痛藥物的患兒而言，小兒術后PCIA維持時間相對較短。目前國內外就阿片類鎮痛藥物的神經毒性還存有爭議。

1.3其他副作用

阿片類藥物引起的噁心嘔吐、皮膚瘙癢等副作用可降低患者信任度和醫師自信心。在一項以芬太尼為主的PCIA回顧性分析中發現，小兒比成年人更易發生噁心嘔吐，其發生率為20%～30%，呼吸抑制事件的發生率低於老年人。嚴重的噁心嘔吐會導致患兒不良預后，鎮痛泵內添加止吐葯預防性止吐的效果也受到質疑Ⅲ1。手術結束前聯合不同機制的止吐藥物預防小兒術后PCIA中阿片類藥物引起的噁心嘔吐效果較好。

2.人為相關因素風險

2.1疼痛評估和處方書寫

Mc Donnell對5 935例小兒用藥不良事件報告分析發現，涉及到阿片類報告多達507份。PCIA的嚴重不良事件主要來源於阿片類藥物過量，過量的藥物主要來源於醫源性處方錯誤。小兒術后麻醉性鎮痛藥物處方由實習醫生書寫大約有3%的錯誤會導致嚴重的不良後果。小兒用藥處方錯誤率高於成年人，這些錯誤率主要來源於對小兒疼痛性質的判斷失誤、對鎮痛藥物的認識不足和選擇錯誤等。準確有效的疼痛評估是小兒PCIA治療安全性和有效性的前提和保證，結合多種評估方式，實施安全有效的疼痛治療和護理尤為重要。但是小兒疼痛評估受到年齡、認知、民族等多種因素影響，即使疼痛評估金標準在小兒群體的可信度和有效性亦受到質疑。一個標準化的適用於小兒疼痛評估的工具或儀器仍然有待開發。

2.2代理鎮痛治療的安全性

小兒術后鎮痛治療時，自控鎮痛是「金標準」，低齡和認知功能障礙的患兒由家長或護士代理鎮痛的安全性是具有爭議性的話題。Voepel-Lewis等研究發現父母代理實施術后靜脈鎮痛和患兒自控鎮痛嚴重副作用發生率均超過22%，針對家庭使用阿片類藥物檢測家長對疼痛和阿片類藥物相關副作用信號的認知和應答結果表明，家長缺乏對阿片類藥物相關不良藥物反應的認識。Anghelescu等發現納入研究的患兒靜脈自控鎮痛金標準組與父母、護士代理鎮痛組的併發症都很低，具有同樣的安全性，但是其安全性與父母的受教育程度以及對於授權者代理人術前宣教密切相關。D'Arcy就這個具有爭議性的問題闡述認為代理鎮痛可以小心地在安全和副作用易受控制條件下實施。父母或護士代理鎮痛時需要對代理人篩選、培訓，給予患兒更多的監護和關注。

2.3小兒術后呼吸抑制判斷和監測

現階段小兒PCIA實施過程中通過呼吸頻率和血氧飽和度判別呼吸抑制並不是最佳措施，因為患者呼吸頻率正常時也可能出現呼吸抑制，也未見統一的小兒呼吸抑制評判標準。通常，小於6個月的患兒呼吸頻率小於16次/min，6個月～1歲小兒呼吸頻率低於12次/min，3～10歲呼吸頻率小於10次/min，10歲小兒呼吸頻率小於8次/min，可判斷為呼吸抑制，同時血氧飽和度下降幅度達到基礎值的5%～10%、鎮靜過度、嗜睡均需考慮呼吸抑制，必要時可結合血氣分析。但是很多嚴重呼吸抑制事件都是在嚴密監測下發生的，即使呼吸頻率正常也可能已經發生了呼吸抑制。

術后能夠較長時間連續無創監測，患兒更易接受的PEIC0：監測技術在預防小兒術后使用阿片類藥物引起的呼吸抑制方面有重要價值和意義怛7I。客觀準確的呼吸抑制監測指標可提高小兒PCIA的安全性和應用範圍。

3.鎮痛泵機械和程序設置相關風險

3.1鎮痛泵機械故障

國外報道鎮痛泵的機械相關故障發生率較多，譬如阻塞、組件失靈等。美國食品藥品監督管理局記錄的PCIA不良事件報告回顧性分析顯示，所有2 009例報告中，1 590（79.1%）涉及鎮痛泵設備自身不良事件，但是這些設備和機械問題均不是引起呼吸抑制等嚴重不良事件的主要因素。小兒PCIA由於機械故障致死國內外報道較少，相比成年人而言，小兒特殊群體鎮痛泵機械故障可能會造成更嚴重後果，建議使用精確性和穩定性更好的裝置。

3.2鎮痛泵程序設置

4.其他

阿片類鎮痛藥物為主的小兒PCIA使用的同時可能掩蓋患兒新出現的疾病癥狀，掩蓋術后併發症，如無痛狀態劇烈活動致傷口破裂等。維持一個適宜的疼痛評分有利於排除其他併發症。其次，鎮痛泵內藥物混合使用的理化性質穩定性和安全性有待進一步探究。靜脈自控鎮痛泵與其他藥物同一靜脈通路輸注安全性同樣需要關注。國內對於小兒術后靜脈自控鎮痛具有爭議性的相關問題針對性研究較少。

5.小結

小兒靜脈自控鎮痛可有效緩解各個年齡段小兒不同程度的疼痛，提高患兒及家屬的滿意度，總體安全有效，但是有諸多副作用，如阿片類藥物相關的呼吸抑制、噁心嘔吐等。所以小兒使用PCIA時須嚴格篩查，避免產生呼吸抑制的高危因素，制定IJL PCIA標準化實施流程和提高急性疼痛服務質量，加強呼吸質量和鎮靜深度評估，制定應對副作用的有效措施。隨著轉化醫學和精準醫學發展，鎮痛藥物基礎研究和臨床應用相結合有利於小兒基因和遺傳藥理學的研究。穩定的疼痛評估儀器和患兒易接受的PETCO2監測技術研發用於預防呼吸抑制。以多模式鎮痛理念為主，應用智能化PCIA管理系統，保證患兒用藥安全。

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