科學家發現人類Piwi基因突變導致男性不育

劉默芳研究員正在向媒體記者介紹相關研究成果

中科院生物化學與細胞生物學研究所劉默芳研究組與上海市計劃生育科學研究所施惠娟研究組合作研究，首次發現人類Piwi基因突變可導致男性不育，並深入揭示了其致病機理，為相關男性不育症的早期分子診斷及精準醫療提供了理論依據。5月26日凌晨，國際著名學術期刊《細胞》（Cell）在線發表了該項研究成果。

據悉，該項研究成果得到了《細胞》編輯部和3位審稿人的高度評價。中科院院士王恩多表示，這項研究工作是一項從人類遺傳學到動物模型、分子機理及治療策略探索的系統研究，代表了遺傳學研究的新高度及新深度。

近年來，隨著全球人口出生率持續緩慢增長及人口老齡化加劇，不孕不育已逐漸由單純的醫學問題演變為備受關注的社會問題。據不完全統計，在的不孕不育夫婦中，男性因素約佔50%，非梗阻性無精、弱精及精子畸形是造成男性不育的重要原因，但其致病原因及機制尚不清楚，臨床診斷和治療策略也極其有限。

劉默芳研究員告訴記者，在高等動物中，Piwi基因的主要活動區域位於雄性的生殖細胞。已有的研究表明，剔除小鼠的Piwi基因將導致雄性不育，而對雌性個體的生育能力則無明顯影響。在人類男性的睾丸組織中，「活躍」存在著Piwi基因家族的4種蛋白質產物，但迄今為止，這些蛋白質在人類精子形成中的功能及作用機制還未見任何報道，研究人員對Piwi基因突變在男性不育症發生中的作用也幾乎一無所知。

在這項研究中，苟蘭濤博士及同事康俊炎、戴鵬、王鑫、李鋒等在劉默芳研究員的指導下，將研究對象鎖定在一種名為Hiwi的人類Piwi基因上，經過篩查413例患有無精、弱精症的臨床病例，發現其中3例患者該基因中的關鍵元件——「D-box」發生了突變。研究人員通過動物實驗進一步證實，攜帶該基因突變的雄性小鼠均不能繁育後代，儘管它們仍能產生少量精子，但這部分精子形態異常、頭部結構疏鬆、無活力，其疾病表型與患者完全一致。通過對患者親屬進行的基因檢測發現，該類突變可來源於個體基因自發變異，也可由母親遺傳獲得。

在人類細胞中，DNA與其「功能伴侶」——組蛋白密不可分，而精子在發育成熟前，需要將DNA上的這類「活性」成份（組蛋白）替換為能夠極大壓縮並「保衛」DNA遺傳信息的「惰性」成份——魚精蛋白，以協助將父本遺傳物質高度摺疊並安全儲存於精子頭部，從而確保受精過程中遺傳物質被「高效」、 「高保真」地傳遞給後代。在細胞核中，完成上述「一鍵轉換」功能的「分子開關」是一種名為RNF8的泛素連接酶。機制研究揭示，Piwi基因的蛋白質產物（PIWI蛋白）具有將RNF8「扣留」於細胞核外的功能。正常小鼠體內PIWI蛋白會在精子發育後期被自然降解，於是RNF8被「鬆綁」後進入細胞核內開啟「一鍵轉換」程序，幫助精子發育完成。而Piwi基因「D-box」元件發生突變的小鼠，PIWI蛋白在後期不能被正常代謝，因而導致大量RNF8被「扣留」在細胞核外，魚精蛋白與組蛋白交換受阻，最終造成精子數量劇烈減少、精子頭部結構異常及精子活力完全喪失。

針對該發現，研究人員將一段RNF8截短多肽導入突變小鼠的精子細胞后，可有效阻斷Piwi基因蛋白產物對RNF8的「扣留」，從而逆轉精子細胞中魚精蛋白與組蛋白的交換障礙，恢復精子的正常形態及遊動能力，提示該策略對臨床治療此類無精、弱精症具有重要理論參考價值。

據悉，該項研究同時得到美國加州大學聖地亞哥分校付向東教授、上海交通大學附屬第一人民醫院李崢教授、中科院上海生命科學信息中心李黨生研究員、生化細胞所李勁松研究員及吳立剛研究員等的大力協助。經費支持來自國家基金委、國家科技部、中科院及上海市科委。該工作的數據收集還得到了生化與細胞所公共技術服務中心動物實驗技術平台、分子生物學平台和細胞生物學平台的支持。

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