近期阿茲海默症相關研究進展一覽

本期為大家帶來的是有關阿茲海默症的發病機理與臨床治療相關研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。

（圖片摘自www.pixabay.com）

1. Acta Neuropathologica：阿茲海默症、帕金森症與亨廷頓症的竟然具有如此相同之處！

DOI: 10.1007/s00401-017-1722-x

最近由芝加哥大學研究者們做出的一項研究結果發現了阿茲海默症、帕金森以及亨廷頓症三大疾病的共同之處：患者體內的異常蛋白質在進入腦細胞中后都會以相似的方式導致大腦的損傷。

這一發現也許能夠解釋阿茲海默症、帕金森症、亨廷頓症以及其它神經退行性疾病破壞大腦功能的內在機制。此外，這一發現還提示我們用於治療某種疾病的療法或許對於其它疾病的治療也有用處。

這一研究的通訊作者是Edward Campbell博士，第一作者是William Flavin博士，相關結果發表在《Acta Neuropathologica》雜誌上。"促進一些蛋白質沉積以及受損的膜泡的清除能夠提高大腦的活性"，Campbell說道："如果我們能夠在某一類疾病模型中嘗試成功，那麼對於另外兩類疾病也有一定的借鑒意義"。

神經退行性疾病是由於神經元以及其它腦細胞的死亡引發的癥狀，不同的疾病影響的大腦區域不盡相同。阿茲海默症破壞大腦的記憶功能，而帕金森症與亨廷頓症則破壞了大腦的運動能力，這三種疾病都有明顯的惡化特徵，而且目前沒有可用的療法。

此前研究表明這三種疾病都存在蛋白質的異常摺疊以及在腦細胞中的沉積，這些沉積塊能夠在細胞間傳遞，最終導致細胞的死亡。當然，不同的疾病涉及的蛋白類型有所不同，阿茲海默症中為tau，帕金森症以及亨廷頓症中為alpha-synuclein。

Loyola的這一研究重點在於揭示這些蛋白質沉積在健康的腦細胞中侵染的機制。研究者們認為，一旦蛋白進入細胞，將會進入膜泡之中。進一步，蛋白質破壞膜泡完整性以釋放入胞漿中，引起細胞的功能紊亂。

另外，Loyola還研究了細胞對於這一現象的反應：細胞會將這些蛋白質沉積以及膜泡聚集在一起進行清除，但蛋白質具有較強的耐受性。

Flavin認為，他們的研究所發現的蛋白質破壞細胞的方式在三種疾病中十分相似，這是十分令人意外的，此外，Campbell還認為這一發現需要後續的研究加以證實。

2. 新開發的DNA疫苗能夠有效預防阿茲海默症的發生

最近一項研究成功地設計出了用於皮下注射的靶向阿茲海默症的DNA疫苗。該疫苗能夠引發機體產生針對阿茲海默症毒性蛋白的特異性抗體。

這一由Peter O'Donnell Jr.腦研究所的科學家們做出的研究成果在動物水平證明了含有beta澱粉樣蛋白的編碼DNA的疫苗能夠引發良好的免疫反應，而且該疫苗對於臨床使用具有一定的安全性。

該研究的共同作者，來自西南醫學中心阿茲海默症的主任Rosenberg博士稱，此前的疫苗療法都以失敗告終，但這些嚴峻的事實並不妨礙最新這一研究的價值。他認為我們還需要尋找最佳的接種方式以確保其安全性。畢竟十年前的一項相似的疫苗療法因為給藥方式不當引發了嚴重的腦溢血癥狀，這值得慎重考慮。

3. 鍛煉可降低阿茲海默症發生的風險

根據許多研究者們的說法，目前已經有確鑿的證據表明體育鍛煉能夠降低患阿茲海默症的風險。此外，研究者們還確認了這一事實：有規律的體育鍛煉能夠提高患有阿茲海默症患者的活動能力。這些結論或許對於目前飽受痴呆症直接或間接影響的人群有重要的意義。

"目前確實沒有針對阿茲海默症的有效療法，而且目前對於該疾病的發病風險的干預需求十分強烈"，該研究的首席作者，來自UBC的Kathleen Martin Ginis教授說道："通過對以往研究的匯總分析，我們一致認為體育鍛煉是具有實際價值的一種控制阿茲海默症以及其它類型疾病的有效手段"。

Martin Ginis與她的同事們對以往超過150項關於體育鍛煉與阿茲海默症之間相關性的研究結果進行了匯總分析，其中一些研究表明體育鍛煉確實能夠提高患者的生活質量，其它一些研究則檢測了每個人的體育鍛煉強度與其患阿茲海默症風險之間的相關性。

研究者們認為，常規性的體育鍛煉能夠提高日常活動能力，對於患有阿茲海默症的老年人來說還能夠提高其機動性。此外，對於大眾來說，這一療法還能夠提高大眾的認知能力以及平衡能力。另一方面，研究者們發現對於那些沒有診斷患有阿茲海默症的老年人來說，經常性的鍛煉會降低患病的風險。

"這項工作十分有意義"，Martin Ginis說道："我們通過這一研究能夠說服大眾接受這一流行的觀點。最終使得老年人從體育鍛煉中獲益"。

阿茲海默症是最常見的痴呆症之一，主要癥狀是神經嚴重退化導致的認知能力損傷，活動能力減弱，獨立性降低。據估計，2050年全球範圍內患阿茲海默症的人口數量將達到1.06億人。

4. 記憶認知與阿茲海默症之間的關係

目前世界上有超過20%的成年人面臨主觀性記憶損傷的困擾，即自我感覺記憶力受到了影響，但實際上並沒有記憶缺失的癥狀。如今，來自賓州州立大學的研究者們發現，對於一些老年人來說主觀性記憶損傷會導致阿茲海默症的發生。

護理學系的助理教授Nikki Hill希望能夠搞清楚自我感覺記憶力缺陷、抑鬱、焦慮以及活躍程度下降等癥狀是否會隨著時間推移導致真正記憶的缺失。此外，其他一些研究者們也希望能夠找到針對不同阿茲海默症患者的個體化治療手段。

對於老年人來說，主觀性的記憶損傷伴隨著很多負面效應，包括阿茲海默症。但目前我們對主觀性記憶損傷以及記憶衰退之間的關係並不清楚。

"我們希望搞清楚為什麼在老年人中自我感覺記憶力受損的人群往往真正記憶力衰退的風險要高"。自我感覺記憶力衰退會導致焦慮、抑鬱以及社交活動能力的下降，這會進一步提高認知障礙以及患阿茲海默症的風險。"我們做的每一次嘗試都會降低阿茲海默症以及相關疾病發生的風險。通過一些手段找到阿茲海默症發生與發展的相關因素對於診斷以及治療都有很多好處"。

研究者們將會對40000名年齡在55歲以上的志願者進行為期20年的追蹤調查。這些人中一部分稱自己存在記憶衰退的現象，其他一些人則沒有這一情況。這一項目將會給研究者們機會去比較不同地理區域的人們的相關形狀以及對其它一些因素，例如家庭病史、種族、宗教信仰、個體差異等等納入參考。

根據研究者們的說法，他們最終的目標是開發出基於個體差異的干預療法。"如果我們能夠確定哪些人具有高危險性以及其中的原因，那麼就能夠提供有效的篩查以及治療的方案。阿茲海默症是一類慢性的進展性疾病，當確診的時候往往疾病已經進展到了十分嚴重的地步，我們希望這一研究能夠及早地進行干預延緩，從而阻斷這些癥狀的發生"。

5. Mol Psy：新技術可檢測阿茲海默症患者腦部的tau蛋白的沉積與擴散特徵

DOI: 10.1038/MP.2017.108

在最近發表在《Molecular Psychiatry》雜誌上的一項研究中，科學家們檢測了阿茲海默症患者在發病過程的不同階段大腦中tau蛋白沉積樣的擴散特徵。這一結果表明沉積斑塊的的大小以及其擴散的速度具有明顯的個體差異性，而大腦中tau蛋白的水平與記憶損傷的嚴重程度之間也有明顯的相關性。

在阿茲海默症發病的早期，大腦中已經有了tau蛋白的沉積，該蛋白能夠對大腦的記憶產生負面的影響。因此，對於疫苗研究者來說它是一個十分有價值的靶點。在最近的這一研究中，來自Karolinska研究所神經學系的Agneta Nordberg教授與她的博士生等人利用PET大腦呈現的手段檢測了tau蛋白沉積的情況以及澱粉樣斑塊在大腦中的存在特徵。此外，他們還對大腦細胞的能量代謝情況進行了檢測。綜上， 作者對這三種指標在疾病發生的不同階段的變化情況進行了分析。

"長久以來，研究者們都不遺餘力地研究tau擴散的特徵，而我們則處於領先的地位"，Nordberg教授說道："針對疾病發生過程的前17個月內tau蛋白的擴散特徵，此前並沒有相關的研究。我們的結果能夠幫助提高人們對tau蛋白聚集的理解，以及能夠幫助進一步提高tau疫苗的設計以及早期診斷的效率等等"。

該研究囊括了16名來自不同臨床機構的阿茲海默症患者，在17個月內，這些患者被要求參加了一系列的神經記憶測試以及大腦的PET掃描。雖然所有的參與者大腦內部都存在大量的澱粉樣斑塊的沉積，但其大小與擴散速率則具有明顯的個體差異。

"我們同時發現了板塊的大小與記憶損傷之間的關係，這一現象能夠解釋為什麼不同的患者記憶力的損傷嚴重程度各有不同。"

6. Neurology：基因突變加快阿茲海默症患者的記憶缺失速率

根據最近發表在《Neurology》雜誌上的一篇文章，一類基因的突變可能會加速有患阿茲海默症風險的人群的記憶力以及思維能力下降的過程。這一基因的名字叫做BDNF Val66Met，或Met。

腦衍生親神經因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）是神經親和素的一種，它能夠幫助神經細胞生長、分化以及存活。"我們發現在有患阿茲海默症風險的患者人群中BDNF的突變型'Met'能夠加速記憶力以及思考能力的缺失"，該文章的作者，來自威斯康星麥迪遜分校的Ozioma Okonkwo博士說道："由於這一基因的突變能夠在阿茲海默症發病之前被檢測到，而這一段時期對於治療來說十分關鍵。因此該基因可以作為潛在的早期治療的靶點"。

在這一研究中，研究者們對1023名平均年齡為55歲的志願者進行了為期13年的追蹤觀測。這些人都有患阿茲海默症的風險，但在觀測的初期身體還比較正常。研究者們對他們的記憶力以及思維能力做定期的評測，同時對其中140名志願者的大腦中b-澱粉樣蛋白的水平進行了成像檢測。

這些人中有32%存在Met突變型，而研究者們發現，相比於沒有突變的人群，這些突變型人群的記憶力以及思維能力下降的速率明顯較快。此外，研究者們還發現這些突變型的人群大腦中b-澱粉樣蛋白的水平明顯較高。

這項研究的長處在於它是最大的一項有關該基因突變對阿茲海默症發病的影響的相關研究，而不足之處在於該研究的參與者幾乎都是白種人，而且對b-澱粉樣蛋白檢測的相關數據有限。因此，研究者們認為還需要進一步的研究來確認這一發現，並促進醫生們開發針對性的治療方案。

7. Blood：血管系統變化可能會導致阿茲海默症

隨著人口老齡化的趨勢不斷上升，阿茲海默症的發病成為越來越重要的健康問題。最近，科學家們試圖利用各種手段清除患者大腦中造成疾病的斑塊，但是藥物的結果往往不盡如人意。

如今，來自洛克菲勒大學的科學家們利用一項最新的技術對阿茲海默症發病的生物學機制進行了解。意想不到的是，他們發現了一種常見於血栓以及炎症反應中的血漿成分在一些患者體內也檢查得到。

這並不是第一次將阿茲海默症與心血管疾病聯繫在了一起。"有大量證據表明鍛煉身體能夠幫助維持血管的健康以及血流的穩定，同時也能夠有效避免阿茲海默症的發生"，神經生物學家Sidney Strickland說道："另外，我們知道阿茲海默症會影響血管系統，就像糖尿病那樣，提高人們血管疾病的發生風險"。

如今我們仍然不清楚血液的變化會對阿茲海默症的發病有何種影響，最近發表在《Blood》雜誌上的文章則提出了一種可能的線索，並對新葯的開發提供了新的可能。

文章指出，一種叫做Factor XII的血漿蛋白是造成血液凝固以及炎症反應的關鍵酶之一。次前研究表明這些酶促反應會受到beta-澱粉樣蛋白的激活，而這一蛋白在阿茲海默症患者的大腦中會形成粘稠的斑塊。

由於患有阿茲海默症的患者並不總會產生認知問題，除非發展到疾病程度十分嚴重的地步。因此，我們難以確定在阿茲海默症發病的早期大腦中究竟發生了什麼變化。不過，最近一些研究找到了與發病有關的基因，研究者們因此能夠在患者產生癥狀之前就能夠進行準確地診斷。

"我們認為，beta-澱粉樣蛋白對Factor XII的激活對於阿茲海默症的發病具有重要影響。由於不能夠在人體進行直接的試驗，因此我們選擇建立小鼠的阿茲海默症模型並觀察在Factor XII敲低之後會有哪些表型的變化"。

研究者們利用一種小分子阻斷Factor XII的表達。正常情況下，阿茲海默症小鼠相比健康小鼠會有明顯嚴重的炎症反應，然而Factor XII敲低之後的阿茲海默症小鼠則炎症反應程度有了明顯的降低。此外，行為學的研究也表明阿茲海默症小鼠在Factor XII基因敲低之後其認知能力有了明顯的提升：小鼠尋路的能力相比普通的發病小鼠有了很大的提高，儘管相比正常小鼠仍有缺陷。

這項研究指出了一種可能的引發阿茲海默症的因子，儘管目前還如法確定能否用於新藥物的設計，畢竟阿茲海默症多的發病機制十分複雜，也需要大量的研究才能夠確定其有效性。