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研究揭示組蛋白甲基轉移酶G9a促進乳腺癌發展機制

2021/12/25

組蛋白甲基轉移酶異常表達會導致組蛋白甲基化模式失衡並廣泛促進人類癌症的發生髮展。自2000年第一個組蛋白賴氨酸甲基轉移酶Suv39h1被發現后，至今已有50多個賴氨酸甲基轉移酶被確證，其中G9a（也被稱作KMT1C或者EHMT2）是第二個被報道的組蛋白甲基轉移酶。研究發現，在人類多種器官來源的腫瘤細胞中均有G9a表達的上調，而相應抑制G9a則可抑制腫瘤的生長和轉移，由此G9a抑製劑的研發引起了人們的關注。但目前關於G9a在腫瘤生長與轉移中的作用具體機制遠未得以闡明，阻礙了該類抑製劑的開發。

科學院上海藥物研究所丁健課題組、耿美玉課題組近年來一直在探索G9a在腫瘤發生髮展中的作用。前期的工作表明，G9a在臨床結直腸腫瘤組織中顯著高表達，干擾或抑制G9a能誘導DNA雙鏈斷裂的發生，並伴隨細胞衰老的發生，顯著抑制結直腸癌細胞體內外生長，且該類抑製劑與臨床結直腸癌的一線化療藥物伊立替康具有協同抗腫瘤作用。

此次研究人員利用基因晶元，首次發現G9a通過影響鐵穩態調控蛋白的表達改變乳腺癌細胞的鐵穩態，進而影響乳腺癌的生長。機制研究結果揭示，G9a與轉錄因子YY1和組蛋白去乙醯化酶HDAC1形成轉錄抑制複合物共同作用於在細胞鐵穩態維持中起重要作用的亞鐵氧化酶（hephaestin, HEPH）的啟動子區，抑制該蛋白表達，進而使細胞內亞鐵離子含量上調，促進乳腺癌生長。研究人員進一步與中山醫院合作，利用臨床乳腺癌組織晶元以及公共資料庫進行分析，結果顯示，低表達HEPH與患者不良預后相關，而同時高表達G9a且低表達HEPH的病人的總生存期縮短則更顯著。

該研究工作揭示了HEPH表達受G9a調控的詳細機制，為G9a在乳腺癌發展中的作用提供了新的解釋，也為該類抑製劑的可能臨床應用提供了有力支持。研究結果也首次揭示了組蛋白甲基轉移酶對鐵穩態的調控，這不僅有助於闡明其在腫瘤領域中的作用，也為其在其它鐵代謝失調相關疾病中的應用提供了可能，同時也證實鐵代謝失衡在腫瘤發展中的重要作用。

該研究成果於8月17日在線發表在《自然-通訊》（Nature Communication）。研究工作得到了國家自然科學基金委項目的資助。