成人社區獲得性肺炎，這4個關鍵點你得知道！

社區獲得性肺炎仍然是臨床上導致發病和死亡的常見原因之一。近期，來自美國西北大學費因伯格醫學院Richard G Wunderink等人對成人社區獲得性肺炎（CAP）的病因及管理進展進行了綜述，現摘譯如下，與大家共同學習。

作者丨李賀

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究竟是哪四個關鍵點？

1、CAP仍然是高度流行和嚴重的疾病，對健康有著短期和長期不良結果。影像學技術正在改變我們對CAP的理解，更好的診斷工具也讓我們更好地理解引起CAP的病原體。

2、最佳CAP治療方案仍有爭議，仍然需要精心設計的隨機對照試驗，特別是對於重症患者。然而，對於重症CAP來說，有證據支持大環內酯/β-內醯胺類組合效果更優。糖皮質激素可能對一些嚴重疾病患者有積極效應，但證據還很薄弱，需要進一步研究哪些患者可從中受益。

3、儘管降鈣素原研究很多，但除非醫生經常使用超過七天抗生素治療，否則降鈣素原對治療時間的確定並無幫助作用。

4、最實質的焦點變化是意識到急性心血管事件中CAP增加和對倖存者長期不利的健康結果，迫切需要研究來確定這些併發症的最佳治療方法。

全球有320萬人死於CAP

CAP在感染性疾病中的發病率一直處於領先位置，是美國八大全因死亡疾病之一。肺炎造成全球死亡人數甚至更高，全球有320萬人死於CAP，超過其他感染性疾病（包括結核病，艾滋病和瘧疾等）之和。

下呼吸道感染是低收入國家最常見的死亡原因，而肺炎是高收入國家唯一進入TOP10的感染性疾病。

圖1

從上圖中可以看出，通過治療CAP以改善死亡率仍舊存在很多困難。自1900年以來，肺炎和流感仍然位列美國死亡十大原因之中。（在20世紀初期，肺炎死亡率大幅度上升，由於公共衛生的改善及青霉素的投入使用，肺炎和流感的死亡率基本穩定。只有在過去10年，美國的死亡率才一直保持在20/100000以下。）

圖2 肺炎的流行趨勢

近期美國的CAP年發病率估計為每1萬名成年人248例，並且逐年發生變化（圖2）。

胸片依舊是診斷CAP的金標準

CAP一直以來都是結合急性呼吸道感染的癥狀和胸部X光片上新發的滲出陰影做出臨床診斷。雖然這看起來很簡單，但依舊容易因為各種因素而誤診。不過儘管存在局限性，胸部X光片依舊是CAP臨床診斷的金標準。

對所有CAP患者常規進行CT掃描在許多情況下是不實際的，而胸部超聲檢查或許可以作為替代方案，來確定肺泡滲出的存在並區分肺實質和胸膜異常的差異。當然這都需要進一步研究肺炎的影像學證據。

進一步認識肺炎病原體

傳統病原體

在任何教科書中都有寫到引起CAP的病原體的是從肺炎鏈球菌開始，然後以不同的順序列出流感嗜血桿菌，金黃色葡萄球菌，肺炎支原體，A組鏈球菌，軍團菌，衣原體和卡他莫拉菌、嗜血桿菌。

病毒原因通常包括甲型和乙型流感病毒，呼吸道合胞病毒，腺病毒和各種冠狀病毒。CAP病原學的數據主要來自使用常規培養技術的研究，有或沒有血清學檢測，但這些都有實質性的限制。

CDC在美國的一項2015年研究報告發現，肺炎鏈球菌只是鼻病毒和流感后第三大常見病原菌（圖3）。挪威研究者也使用了廣泛的診斷技術，發現肺炎支原體仍是最常見的病因，但其他病原體，特別是病毒的比例要遠遠高於以往報道。

最近這兩項研究中最重要的觀察結果是超過三分之一的病例可鑒定出兩種或多種病原體，通常是病毒/細菌的組合。

圖3 CDC 關於病原體檢測的EPIC研究

一個尚未解決的關鍵問題是，上呼吸道病毒的檢測是否會反映肺炎病原體，特別是多重檢測的設置。

數據表明，上呼吸道疾病病毒數量更多可能與病毒性肺炎相關，至少在兒童中是如此，而使用序列定量檢測的未來研究可能有助於回答這一重要的臨床問題。

新型病原體

新病原體的出現也是引發CAP的原因之一。2001年報告的偏肺病毒現已被認為是造成CAP的十幾種病原體之一，雖然它通常與較輕的疾病相關，但尤其引起的致命性病毒性肺炎病例也有報道。

冠狀病毒也成為嚴重的急性呼吸綜合征的重大流行威脅，最近也出現了中東呼吸綜合征。流感病毒也繼續成為一種威脅，尤為擔心的禽流感病毒，特別是H5N1和H7N9毒株的潛在突變會導致持續的人與人之間的傳播，從而導致大流行。

怎樣找到CAP的最佳治療方案？

抗生素耐葯

青霉素耐葯一直是比較困擾的問題。在大多數地區，肺炎球菌和支原體中的大環內酯耐藥性要大於β-內醯胺耐藥性，但其臨床重要性尚不清楚。就肺炎球菌感染而言，大環內酯類耐葯似乎對住院病人的結果影響不大，部分是因為在這種情況下不推薦使用大環內酯類單葯治療。

據報道，肺炎鏈球菌中對大環內酯類耐葯可能會延長癥狀持續時間並減緩發熱緩解，因此在患有慢性臨床反應的感染性肺炎鏈球菌感染中，可選擇替代藥物如四環素類或氟喹諾酮類。

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）主要是醫院獲得性感染的特徵。然而，特別是在美國，最近已經發現不少的社區獲得性MRSA感染，並且越來越普遍。許多MRSA菌株以及相關的甲氧西林敏感菌株，可分泌導致嚴重壞死性肺炎的特異性外毒素。

迄今為止，社區獲得性MRSA尚未得到足夠的的重視，需要經驗性覆蓋，但臨床醫生需要了解當地的流行病學，特別是對於病情重的病人。

懷疑這種病原體需要用抑制毒素生產的抗生素（如利奈唑胺或克林黴素）進行輔助或對症治療，前提是需要具有一定特徵的臨床表現（框1）。MRSA的培養陽性率很高，但是快速分子診斷測試的出現準確性更強，甚至可以更早地停止抗MRSA治療。

框1 提示社區獲得性MRSA的臨床特徵

優化抗生素管理

由於CAP的致病病原體幾乎從未在開始時即得知，無論在住院病人還是門診患者，治療實際上總是經驗性的。由於延遲啟動抗生素治療與病人不良預後有關，所以治療應儘早開始，最好在診斷之後的三到四小時之內啟動治療。

CAP的一線治療因區域而異，但是通常是β內醯胺/大環內酯類藥物或呼吸喹諾酮類藥物。

在門診患者中，通常推薦用β內醯胺、大環內酯類或四環素類進行單葯治療，如果存在耐藥性病原體的危險因素以及近期使用同樣的抗生素或社區抗藥性高的流行時可以多藥物聯合。

呼吸喹諾酮類藥物也廣泛應用於包括美國在內的一些國家的門診患者，但從抗生素管理的角度來看，窄譜抗生素顯然更為可取。

非ICU患者的治療

進入醫院而非入住ICU病人的治療是最有爭議的管理領域。兩項最近的前瞻性試驗試圖解決有關非ICU患者聯合抗生素治療的爭論。

研究表明，β內醯胺單一療法應用於非ICU的住院患者是安全的。對於一些患者，如非呼吸病高發季節期間的發病年輕患者，大環內酯單一療法也可能是有效的。

然而，作為一個標準的默認治療方案，β-內醯胺/大環內酯類聯合用藥或氟喹諾酮類藥物單葯能提供最可靠的治療的結果。

醫療保健相關性肺炎

在2005年ATS / IDSA肺炎指南中引入了稱為「醫療保健相關性肺炎」（HCAP）的CAP亞組。HCAP的主要危險因素為入住療養院、最近的醫院的住院治療，透析和有慢性傷口的護理。

指導意見是如果考慮存在這些風險因素，就應經驗性應用覆蓋MRSA和銅綠假單胞菌的抗生素。

而回顧性分析顯示，對有原始性HCAP危險因素的患者進行經驗性治療與通常的CAP治療相比，死亡率沒有明顯改善，甚至更差。

框 2列出了這些病原體的危險因素，重要的是，在通常的CAP治療藥物之外，針對耐葯病原體的的特殊治療之前，需要具備兩到三個危險因素。

框2 肺炎的獨立危險因素

在最低風險類別（0-1危險因素）的患者中，理論上使用廣譜抗生素，實際上是不恰當的治療，有更高死亡率更高（圖5）。此外，過度關注多葯耐葯病原體而將大環內酯從組合中取消，將導致死亡率的增加。

圖5 在初始經驗性抗生素治療的基礎上，耐葯病原體風險低的患者的死亡率。柱狀圖中的數字錶示患者。

因此，許多出版物要求放棄HCAP分類，理由是它造成的傷害比好處多。臨床醫生必須了解他們當地的微生物學特點，以及是否符合具有這些風險因素的條件。

糖皮質激素

最近的薈萃分析引發了關於糖皮質激素在嚴重CAP患者中的潛在益處的爭論。值得關注的是，糖皮質激素可能與流感肺炎患者的死亡率增加有關。

糖皮質激素治療不應常規用於患有CAP的患者，除非存在另一種適應症（用於治療共患病），在患有膿毒性休克或需要機械通氣且炎性指標明顯升高的患者中，風險利益平衡可能傾向於應用的類固醇有益，但需要進一步的研究。

降鈣素原是迄今為止最好的生物標記物

生物標誌物已經成為臨床輔助決策的重點，降鈣素原是迄今為止最好的生物標記物。多項研究已經評估了降鈣素原對各種下呼吸道感染細菌感染存在的敏感性和特異性。然而，我們只專註於CAP接受治療的患者的數據。

在1.0ng/mL的閾值下，降鈣素原對典型的細菌感染具有相當高的預測價值。然而在一些情況下降鈣素原具有一定的局限性。

首先，在軍團菌和支原體感染的情況下，降鈣素原不會升高。幾項研究還引起人們的關注，即在存在混合性細菌和病毒感染的情況下，降鈣素原敏感性也比較差。降鈣素原對於抗病毒治療的推行無用。

降鈣素原的另一個建議作用是減少抗生素治療的持續時間。幾項研究顯示使用降鈣素原測量方案確定抗生素治療持續時間。但在所有情況下，標準治療組的持續時間遠遠超過七天，比目前的指南中推薦的時間都要長。

因此，降鈣素原可能僅在臨床醫生常規超過推薦時間的情況下用於指導抗生素治療的時間。

降鈣素原在預測CAP患者處於不利結局風險中的潛在作用已被提出來。降鈣素原或任何其他生物標誌物對現有驗證的臨床評分系統如肺炎嚴重程度指數，ATS標準或CURB-65等的作用尚不清楚。

CAP和急性心血管疾病，仍有待研究

幾項研究顯示CAP患者急性心肌梗死、心律失常、新發心臟衰竭的風險增加。多達20％的菌血症肺炎球菌肺炎患者可以出現這些心血管併發症。這種風險不僅嚴重，而且可向後延伸幾個月至幾年。

CAP引發心血管事件的機制尚不清楚。前瞻性和回顧性觀察研究中，用抗血小板藥物治療可能與肺炎患者的更好結局相關。

大於100mg的阿司匹林似乎是需要的，回顧性資料表明，氯吡格雷在減少肺炎中心臟事件發生可能比阿司匹林更有效，替卡格雷甚至更多。需要進一步的研究來確定哪些患者受益，治療的最佳劑量，劑量和持續時間。