近期淋巴瘤研究進展一覽

2017年7月10日/生物谷BIOON/---本期為大家帶來的是有關淋巴瘤的發生機制以及治療方法領域的最新研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。

最近，來自賓夕法尼亞大學醫學院的研究者們發現一類新型的藥物能夠有效治療最常見的急性骨髓淋巴瘤（AML）。TLF3基因突變被認為是AML複發以及患者死亡的相關標誌物。在首次臨床試驗中，研究者們給AML患者使用了gilteritinib（一類FLT3抑製劑）。結果顯示，該藥物具有較強的耐受性，而且能夠起到相當不錯的治療效果。結果發表在《Lancet Oncology》雜誌上。

FLT3是AML患者最常見的基因突變之一，FLT3的突變存在於患者30%的淋巴細胞中。臨床上，這些突變伴隨著AML的複發以及最終的死亡。為了避免腫瘤的再次發作，癌症學家們對AML患者使用了較強烈的化學療法以及骨髓移植療法，但這些方法也不能起到絕對的保護作用。FLT3基因在正常的骨髓細胞中正常表達，調控了血細胞的正常生長。FLT3的突變則會導致淋巴細胞的生長失去控制。

在這一臨床試驗中，Perl等人檢測了gilteritinib（ASP2215）在複發性AML患者（同時對化學療法不再具有響應性）的治療效果。在252名參與研究的患者中，有76%存在FLT3的突變。這些患者群體有67名給予了120mg藥物刺激，100給予了200mg藥物刺激。結果顯示，80mg或以上劑量的gilteritinib能夠有效抑制FLT3的突變以及活性，同時這一劑量範圍能夠使患者的壽命獲得顯著的延長。總之，有49%的攜帶FLT3突變的患者出現了陽性的反應，而在不攜帶該突變的患者中僅有12%對藥物有響應。

在淋巴瘤細胞中，FLT3基因的進一步突變（D835）會導致其對FLT3的抑製劑產生耐藥性，但Gilteritinib在實驗室環境下表現出了抵抗D835突變的效果，臨床試驗中，Gilteritinib也體現出了相當的治療效果。此外，該藥物也表現出了良好的耐受性。

目前，研究者們希望比較Gilteritinib與常規的化學療法對於具有耐藥性的FLT3突變淋巴瘤患者的治療效果，相關臨床試驗正在進行中。

昆士蘭大學（UQ）的研究人員發現如果非霍奇金淋巴瘤患者的T細胞多樣性越豐富，他們就更可能生存下來。

UQ Diamantina癌症研究所研究人員Colm Keane博士說這項發現將推動那些對目前療法無反應的病人的個性化免疫治療。

"這項研究很獨特，因為它獲得了2500中細胞的編碼信息，或者說是一大組患有彌散性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的病人活檢樣品中的T細胞的編碼信息。"Keane博士說道。

已知T細胞可以對抗一系列感染，如流感等，同時它們也可以殺傷癌細胞。

"我們的研究表明那些T細胞種類高度集中的病人生存率低於那些T細胞多樣性更大的病人。"Keane博士說道，"如果腫瘤的突變躲過了這些占支配地位的T細胞類型，那麼免疫系統將越來越弱，難以產生有效的抗癌免疫反應。這可以比喻成一個球隊失去了他們的明星隊員。"

澳大利亞每年有超過4000人被診斷出患有非霍奇金淋巴瘤，其中約30%的病人患惡性DLBCL，並最終死於該疾病。

Keane博士說這項研究結果是令人驚訝的，因為如果黑素瘤病人有一些佔主導地位的T細胞類型，他們通常會對治療產生反應。

"我們現在知道不同腫瘤的T細胞組成應該是未來免疫療法需要考慮的因素。我們現在正在尋找與預后最好的淋巴瘤病人相關的T細胞類型。我們希望最終能夠在實驗室產生這些T細胞，並將它們回輸到病人體內以改善他們對治療的反應以及生存機會。"他說道。

這項研究涉及92個來自亞歷山德拉公主醫院和堪培拉醫院的病人。

由bellvige生物醫學調查研究所（IDIBELL）的Manel Esteller博士領導的表觀遺傳學和腫瘤生物學項目組（PEBC）研究人員發現了一種表觀遺傳學損傷導致T細胞急性淋巴細胞白血病的方式。這篇文章發表在Leukemia雜誌（血液學領域頂級雜誌）上，它將表觀遺傳學損傷與一個強悍的致癌基因的激活聯繫在一起，該致癌基因的激活可以使免疫系統中的T細胞癌變導致這種疾病。

每兩分鐘就有一個病人被確診患有血癌--白血病、淋巴瘤或者骨髓瘤，而血癌病例占每年確診癌症患者的11%。T細胞急性淋巴細胞白血病（T-ALL）會導致負責對抗機體感染的T淋巴細胞正常發育過程發生改變。這種白血病可以發生在兒童及成年人身上，惡性程度較高。儘管已經發現基因突變造成了約1/3的病例，但是餘下病例涉及的分子改變並不清楚。

"我們發現60%的急性T細胞白血病患者體內的T細胞中一個叫做NUDT16的基因失活，該基因的正常功能是降解其他潛在的危險基因。NUDT16基因的缺失導致一個著名的致癌基因-C-MYC自由表達，從而將這些正常的T淋巴細胞轉變成了癌細胞。"ICREA研究人員、巴塞羅那大學遺傳學教授Esteller博士解釋道。

"有意思的是NUDT16基因並不是在遺傳物質水平缺失，因此可以通過現有用於其他白血病和淋巴瘤的的表觀遺傳學藥物再度激活該基因。因此也值得檢測一下這些高度依賴於C-MYC基因的白血病是否對靶向NUDT16這個蛋白的藥物更敏感。"他補充道。

這項研究由Esteller等人與巴塞羅那聖保羅醫院、巴達洛納的德國Trias i Pujol醫院及約瑟卡雷拉斯白血病研究所的研究人員合作完成。

最近，來自奧地利格拉茨醫科大學的研究人員發現孤兒受體NR4A家族中的NR4A3在淋巴瘤形成過程中扮演腫瘤抑制因子的角色，該發現為淋巴瘤治療提供了一個新的潛在藥物靶點。

孤兒受體NR4A家族共包含三個成員--NR4A1，NR4A2和NR4A3。這三個基因廣泛表達在不同的組織中。之前研究曾經發現在慢性B淋巴細胞白血病，濾泡性淋巴瘤和瀰漫性大B細胞淋巴瘤中，NR4A1和NR4A3都存在顯著的下降，而生存分析表明NR4A1的低表達與病人的不良生存率存在相關性，而過表達NR4A1會引起幾種淋巴瘤細胞系的凋亡，因此NR4A1在侵襲性淋巴瘤中表現出重要的腫瘤抑制因子功能。

在這項研究中，研究人員研究了NR4A家族另外一個相關成員NR4A3對淋巴瘤形成的貢獻。對於患有侵襲性淋巴瘤的病人來說，NR4A3的低表達也與不良生存率有關。在淋巴瘤細胞系中過表達或通過藥物激活NR4A3能夠導致發生凋亡的細胞顯著增加。

研究人員還在一個淋巴瘤異種移植小鼠模型中發現NR4A3的表達能夠抑制腫瘤生長。通過對過表達了NR4A3或NR4A1的四種不同的侵襲性淋巴瘤細胞系進行轉錄分析，研究人員發現對BAK，Puma，BIK，BIM，BID和Trail這幾個基因的誘導表達促進了細胞凋亡的發生。

總得來說，這些結果表明NR4A3在侵襲性淋巴瘤中具有類似NR4A1的腫瘤抑制因子功能，這為侵襲性淋巴瘤的治療提供了一個新的潛在靶點。

DOI: 10.1016/j.ymthe.2016.10.020

淋巴瘤是最常見的血液癌症之一，當淋巴細胞出現擴增失控就會發生這種疾病。癌變的淋巴細胞可以在身體內穿行並在淋巴結處形成腫瘤。機體內有兩種類型的淋巴細胞可以發展為淋巴瘤--B細胞和T細胞。B細胞淋巴瘤占所有非霍奇金淋巴瘤的85%， 其中有30%的病人被診斷為瀰漫大B細胞淋巴瘤。

瀰漫大B細胞淋巴瘤是一種侵襲性B細胞癌症，能夠快速擴散至全身，這也就意味著病人需要在診斷後立即進行藥物治療，放射治療甚至是幹細胞移植。但是大約一半的瀰漫大B細胞淋巴瘤病人會在得到標準治療后出現複發，並對化療產生抵抗。

美國墨菲特癌症中心的研究人員希望通過免疫細胞療法對難治性瀰漫大B細胞淋巴瘤病人進行治療，目前1期階段的結果發表在國際學術期刊Molecular Therapy上。

美國Kite製藥公司開發的KTE-C19是一種自體CAR-T細胞療法，需要從病人血液中分離T細胞進行工程改造靶向存在於淋巴瘤細胞表面的CD19蛋白。隨後再將這種重定向T細胞重新灌注到相同病人體內，KTE-C19 T細胞能夠識別表達CD19的淋巴瘤細胞從而進行靶向摧毀。

這項名為ZUMA-1的新研究其1期部分的目的在於確定KTE-C19這種免疫細胞療法的安全性，參與研究的病人其疾病都已經發展到常規方法難以治療的階段。

墨菲特癌症中心的Fredetick L. Locke領導了該研究，他們成功製備了所有病人的KTE-C19 T細胞，在病人接受化療之後進行了KTE-C19 T細胞的注入。研究人員發現在隨訪時間中位數為9個月的時間內，KTE-C19 T細胞會引起預期內可控的毒性作用，在7名接受治療的病人中，有1名病人出現了細胞因子釋放綜合征和神經毒性。

研究結果表明，這種治療方法表現出較好的臨床活性，整體應答率達到71%，有4名病人在治療1個月內出現快速全面應答，3名病人在治療后一年內保持了全面緩解。

研究人員表示，在這樣一個小型研究中出現這樣的結果是非常引人注目的。免疫細胞療法向著全面應用又邁近了一步。

doi:10.1038/nm.4252

最新一項研究指出，"飢餓"療法能夠有效緩解一類常見的兒童淋巴瘤的惡化。

基於在小鼠水平的試驗結果，研究者們認為有規律的節食處理能夠有效抑制兩類急性淋巴瘤（ALL）的惡化，他們認為這一研究成果能夠應用於人體的癌症治療。

ALL是指人體由於過量產生未成熟的白血球（即成淋巴細胞），並逐步代替體內原有的成熟白細胞引發的癌症。雖然這種疾病也在成年人群中存在，但其主要的發病對象是兒童群體。

來自美國西南醫學中心的研究者們通過限制小鼠的日常飲食，發現這一方式能夠顯著降低癌症的發病效應。

"我們通過對小鼠的ALL模型進行檢測，發現隔天的禁食方式，持續6個循環之後，能夠完全抑制小鼠的癌症病發現象"，該研究的首席研究員Chengcheng Zhang說道，"正常飲食的小鼠通常在59天內會死亡，而禁食處理組小鼠中有75%在120天內都能夠保持健康的狀態"。

為了研究該療法能夠阻止疾病的惡化，研究者們利用熒光融合蛋白追蹤癌細胞的轉移情況。

結果顯示，禁食組小鼠在長達七周的時間中癌細胞都沒有明顯的增殖，而對照組小鼠中68%的細胞發生了癌化。

而事實上，這一療法成功的原因要部分歸功於瘦素"leptin"，一類由脂肪組織分泌的，能夠抑制飢餓感的激素。

此前研究表明，禁食能夠降低瘦素的分泌水平，而ALL患者也常表現出瘦素受體活性下降的表型，因此，研究者們將其作為重要的研究對象。

他們發現，有規律地進行禁食處理能夠提高瘦素受體的活性，而這一現象也許能夠在臨床上起到一定的效果。

在對小鼠AML模型進行的研究中，研究者們發現禁食並不能夠影響瘦素受體的活性，這也意味著這一飢餓療法並不是對所用類型的淋巴瘤都適用。

當然，這些檢測目前僅僅在小鼠水平得到了驗證，因此並不能夠認為其一定能夠對人類水平的相應癥狀產生效果。但如果科學家們能夠開發出一類相似的療法，那麼將會對ALL的治療產生革命性的影響。

相關研究結果發表在《nature medicine》雜誌上。

濾泡淋巴瘤（Follicular lymphoma，FL）是第二大常見的非霍奇金淋巴瘤，其是一種難以治癒的B細胞疾病，然而目前在很多患者中，由於疾病不會表現出任何癥狀，因此患者在診斷後其壽命往往會延長到10年以上；但在一小部分患者中往往會發生組織學的轉化以及惡性淋巴瘤的早期進展，而這就會潛在增加患者過早死亡的風險，發生組織學的轉化就是快速生長的細胞遠遠超過小型生長緩慢的細胞。

如今一項刊登在國際雜誌PLoS Medicine上的研究報告中，來自加拿大的研究人員通過研究調查了隱藏在濾泡淋巴瘤背後的組織轉化和疾病進展分子事件，結果表明，不同的進化軌跡和突變特性會帶來兩種不同的臨床指標。

利用全基因組測序技術，研究者分析了腫瘤組織的基因組序列並且將其同來自41名患者的正常樣本進行匹配，通過臨床指標對其進行分類：1）能夠表現出組織學轉化的患者；2）開始進行治療的2.5年內經歷腫瘤進展的患者（無組織學轉化的證據）；3）診斷後5年時間未發生組織學轉化和進展的患者；此外，研究者還對277名患者組成的群組進行研究，對濾泡淋巴瘤相關的基因進行靶向性篩選來調查分散的遺傳學事件，這些遺傳學事件能夠驅動疾病組織學轉化和早期的進展。

研究者表示，相比發生轉化而言，腫瘤往往會以不同方式來發生早期進化，在兩個時間點對突變進行評估並且追蹤療法的進行，組成大部分惡性腫瘤的細胞或克隆在診斷時就會變得非常罕見；相比較而言，對於早期進行性疾病而言，克隆的構型會同疾病複發診斷在時間上類似，這或許就表明，被診斷的腫瘤或許已經含有某些特性，其能夠對療法產生耐受性；對大量群體進行研究后研究者還發現，關鍵基因和生物學過程或許和腫瘤的組織轉化以及進展直接相關。

相關研究結果為科學家們後期開發新型的預後分析方法以及潛在的策略來監測並且治療濾泡淋巴瘤或提供了一定的研究基礎和線索。

根據一項最近的研究結果，聯合使用兩種免疫治療藥物可以安全有效地摧毀64%複發霍奇金淋巴瘤病人體內的大多數癌細胞。研究人員在美國血液學會年會上介紹了這項研究，該研究在19名病人中發現聯合使用brentuximab vedotin和nivolumab這兩種藥物可以在一定程度上減小腫瘤尺寸或抑制腫瘤擴散。

研究人員表示，這種治療方法能夠得到"比較普遍的耐受"，發癢和皮疹等副作用也在"可控範圍之內"，只有兩名病人出現了肺部炎症，隨後撤除了治療。

由紐約大學Langone醫學中心領導的這項多中心臨床試驗招募了初始化療或幹細胞移植失敗無法阻止癌細胞生長的病人，他們曾在去年的會議上報道稱brentuximab vedotin和ipilimumab這兩種藥物形成的類似組合對於淋巴瘤的治療同樣安全有效。

"雖然從我們的研究看來使用這種治療方法得到的結果比較樂觀，但是在成為一種治療複發霍奇金淋巴瘤的新標準治療方法之前，還需要觀察一些更大型更長期的研究結果。"腫瘤學家Catherine Diefenbach這樣說道。

Diefenbach還表示："如果進一步的試驗能夠得到成功，這種聯合治療方法將成為治療複發霍奇金淋巴瘤的一種替代治療策略。"她還說，他們在2012年曾經在霍奇金淋巴瘤病人身上發現病人的免疫系統出現了紊亂，導致免疫系統不容易被激活。這讓他們想到進一步檢測一些刺激免疫系統攻擊癌細胞的免疫治療藥物能否與靶向化療藥物brentuximab vedotin共同發揮聯合治療作用。

Diefenbach表示她希望未來可以將這種治療策略進一步應用到其他非霍奇金淋巴瘤的治療上。（生物谷Bioon.com）