IBD與結核（四）腸道菌群改變對肺結核易感性的引發作用

腸道菌群的改變究竟可引發還是抑制肺結核，仍是個未解之謎。

翻譯丨中南大學湘雅三醫院消化內科 胡瑞楠

述評丨中南大學湘雅三醫院消化內科 王芬

來源丨醫學界消化頻道（CCCF—IBD學習驛站出品）

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Alteration in the gut Microbiota Provokes susceptibility to Tuberculosis

Nargis Khan, Aurobind Vidyarthi, Sajid Nadeem, Shikha Negi, Girish Nair, Javed N. Agrewala

摘要:

胃腸道菌群為宿主提供了重要的健康獲益，尤其是它們對免疫穩態的調節。近來有證據表明腸道菌群的改變可導致感染性和非感染性疾病。從死亡率和發病率來說，肺結核是最具破壞性的疾病。腸道菌群的改變究竟可引發還是抑制肺結核，仍是個未解之謎。

在目前的研究中，研究者已經證實了抗生素引起的腸道菌群結構的改變；也證實了相較於菌群未受影響的小鼠，菌群改變對結核桿菌在感染小鼠肺、肝、脾中生存情況的影響。有趣的是，菌群失調會顯著增加肺部的載菌量並促進結核桿菌向肝、脾的播散。

此外，研究者還注意到了調節性T細胞（ Tregs）的升高和釋放IFN-γ、TNF-α的CD4 T細胞池的降低。對腸道菌群失調的動物進行糞菌移植可以使其Th1免疫力增強，並減少Tregs的數量。

重要的是，這些動物的結核桿菌感染的嚴重程度降低了。此研究首次證明了腸道菌群在結核易感性產生中的新作用和基於菌群移植的肺結核防治手段。在未來，菌群療法將參與到對肺結核患者的治療中。

關鍵詞：抗生素，腸道菌群，肺結核，結核桿菌，糞菌移植

Abstract

The microbiota that resides in the gastrointestinal tract provides essential health benefits to the host. In particular, they regulate immune homeostasis. Recently, several evidences indicate that alteration in the gut microbial community can cause infectious and non-infectious diseases. Tuberculosis (TB) is the most devastating disease, inflicting mortality and morbidity. It remains unexplored, whether changes in the gut microbiota can provoke or prevent TB. In the current study, we have demonstrated the antibiotics driven changes in the gut microbial composition and their impact on the survival of Mycobacterium tuberculosis (Mtb) in the lungs, liver, and spleen of infected mice, compared to those with intact microbiota. Interestingly, dysbiosis of microbes showed significant increase in the bacterial burden in lungs and dissemination of Mtb to spleen and liver. Furthermore, elevation in the number of Tregs and decline in the pool of IFN-γ-and TNF-α-releasing CD4 T cells was noticed. Interestingly, fecal transplantation in the gut microbiota disrupted animals exhibited improved Th1 immunity and lesser Tregs population. Importantly, these animals displayed reduced severity to Mtb infection. This study for the first time demonstrated the novel role of gut microbes in the susceptibility to TB and its prevention by microbial implants. In future, microbial therapies may help in treating patients suffering from TB.

Keywords: antibiotics, gut microbiota, tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis, fecal transplant

文獻來源： Front. Immunol. 2016，7:529.

述評

肺結核是由結核桿菌引起的一類疾病。世界上約有三分之一的人攜帶結核桿菌，而表現出肺結核癥狀的人只佔5-10%。絕大多數攜帶者不表現出癥狀的原因在於人體強大的免疫力，它抑制了結核桿菌的增殖與播散。

腸道菌群是維持人體免疫力的一個重要因素，腸道菌群的紊亂最常見於抗生素的使用，由抗生素導致的腸道菌群紊亂可以增加宿主對腸道疾病的易感性，目前已知腸道菌群紊亂與腸外疾病也有一定關係，而其對肺結核的作用還沒有進行過研究。

本文的研究人員針對這個方向設計了「前抗生素治療」「后抗生素治療」兩個肺結核模型，即在結核桿菌感染的前後兩個時間點對小鼠使用抗生素。通過對小鼠的觀察，研究人員發現在上述兩種處理過後，小鼠的腸道菌群都發生了紊亂，並且伴隨了對結核桿菌的高易感性，結核桿菌的播散和肺部載菌量的增加。有趣的是，在移植了正常小鼠的糞菌后，動物肺部的載菌量下降，結核桿菌的播散也受到了抑制。上述現象從正反兩個方面表明了腸道菌群的改變會促進或抑制肺結核的發展。

在肺結核的發展過程中，Th1細胞起著保護機體的作用，而Treg細胞則增加了機體對肺結核的易感性。所以研究人員利用抗生素對這兩種細胞的作用進行了研究，在抗生素處理組中觀察到IFN-γ和TNF-α表達水平的顯著下降，引人注意的是在進行糞菌移植后，小鼠的IFN-γ和TNF-α水平恢復了正常；與此相反的，抗生素處理增加Treg細胞的數量，而糞菌移植降低了Treg細胞的數量。上述表明抗生素導致的腸道菌群改變可調節Th1細胞和Treg細胞的數量，這可能與肺結核的易感性有關。但對於腸道菌群改變和Th1細胞和Treg細胞的數量改變之間的相關機制還有待於研究。

本文的研究揭示了腸道菌群和結核桿菌之間的聯繫，為今後相關疾病的靶向治療提供了新思路，對腸道菌群如何影響肺結核發病過程的理解也將有助於發現該病的新治療手段。

胡瑞楠，中南大學湘雅醫學院臨床醫學八年制研究所

王芬，中南大學湘雅三醫院主任醫師、教授，博士生導師，消化內科副主任。湖南省消化專業學會副主任委員、北京醫學獎勵基金會IBD專委會委員、吳階平醫學基金會IBD聯盟常委、中華醫學會老年消化病協作組委員、海峽兩岸醫藥交流會消化專委會青年委員、中華醫學會消化內鏡學會胃疾病組委員、中華醫學會幽門螺桿菌科研協作成員。2012年赴哈佛大學附屬BIDMC生物醫學中心研修一年。現為非可控炎症與腫瘤湖南省重點實驗室瘤性病毒和細菌方向PI。

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