打一針疫苗多寶魚跟病害說「拜拜」

水產動物病害種類達200餘種，每年養殖病害發病率達50%，平均死亡率達30%。面對海水魚類病害，養殖戶慣用的手段便是使用抗生素，而且是過量、超標使用。

2006年，影響大半個的「多寶魚事件」爆發，大量違禁農獸葯殘留被檢出，讓整個多寶魚產業一蹶不振。

本報記者 何 亮 李建榮

我叫「愛德華氏菌活疫苗」，這個名字也許有點晦澀拗口，但我要服務的對象——多寶魚，相信你並不陌生。它是很多家庭餐桌上的美味，但是「愛德華氏菌」卻是這道美味的天敵，因為愛德華氏菌會引起腹水病，多寶魚一旦感染就會成批地死掉。之前養殖戶慣用的治病手段就是使用抗生素，而且是過量、超標的使用。

但是近日，隨著我的正式誕生，多寶魚濫用抗生素的歷史或許將被終結。

我為拯救多寶魚而生 海魚防病不用再吃抗生素

據統計，病害已成為海水魚類養殖業健康發展的重要制約因素，水產動物病害種類達到200餘種，每年養殖病害發病率達50%，平均死亡率達30%。

在我的眼中，魚和人類一樣，生老病死並不可怕，可怕的是防病治病的手段太過粗暴。就像多寶魚在剛剛引入時價格高峰值一度曾達到800元一斤。隨著養殖規模化、集約化、高密度，病害開始發生，養殖戶通常會使用抗生素對抗病害，如果正常劑量對抗不了那麼就過量、超標使用。

2006年，影響大半個的「多寶魚事件」爆發，大量違禁農獸葯殘留被檢出，讓價格不菲的多寶魚變得無人問津，整個產業一蹶不振。

被貼上「不安全」的標籤，多寶魚心中有多苦？或許只有華東理工大學生物工程學院張元興團隊有切身的體會，3年間，是這個團隊最早發現愛德華氏菌是鑽進魚的細胞進行生存與繁殖，發病後使用抗生素根本傷不了它分毫，為了給這條不被信任的魚「正名」，也為了老百姓的餐桌安全，張元興團隊下決心研發疫苗。

幹掉病毒我有「兩手」 給魚苗泡澡給成魚打針

2008年，山東多寶魚腹水病大規模爆發。主攻病原檢測和分離的肖靖凡博士領命去做調研，偶然尋得一隻與腹水病癥狀最相符的多寶魚帶回實驗室，將病原分離驗證出一顆高致病性毒株EIB202。

這顆毒株非常「好」，看完化驗結果肖靖凡興奮不已，從臨床發病到成功分離，毒株的病理未發生變化，毒力調控網路分佈複雜，它就像病原群里的黑幫老大，整個團隊的「惡習」都在它身上得到恰如其分的彰顯。

圍繞毒株的種種病理，王啟要教授開啟基因測序的方法，尋找毒株基因組裡哪些基因與致病性有關。經過5年摸索，在遲緩愛德華氏菌的毒力調控網路，基因組全序列圖譜繪製完成，兩個關鍵致病機制T6S（六型分泌系統）和T3SS（三型分泌系統）被找到，一系列研究成果發表在《科學》子刊，張元興課題組成為世界上第一個獲得遲緩愛德華氏菌基因組全序列的科研團隊。

但是，如何「幹掉」惡毒的致病機制呢？

疫苗分子設計和給葯系統專家劉琴教授設計出兩種策略。首先是根據毒力基因突變，人工將毒力基因敲掉，毒力因子因此無法聚合成型，進而研發出減毒活疫苗。其次是在大量的野生毒株中進行大規模弱毒疫苗的篩選，找到天然弱毒活疫苗。其效果是，「弱毒」或「減毒」后的病毒可以被魚感染，但是感染后既不導致發病又會建立起免疫保護。打個比喻就像是戴著鐐銬被囚禁的「壞人」，要通過好好地改造，再去打敗只有他們才能抗衡的敵人。

兩種不同的策略會創造兩個不同的我。一個我抗病害更拿手，在多寶魚還是魚苗的時候，將它們放在有我的池子中「浸泡」一會兒，魚苗洗個澡便有了抗體；另一個我防病害更穩健，在多寶魚長成后將我注入它們的體內，相應的免疫機制悄悄地種下，以待後天遇敵出擊。

我不是一個人在戰鬥 從單聯疫苗走向多聯疫苗

從古至今，人類一直在向海洋要蛋白要食品，海產成為糧食安全領域中的一個重要部分。水產品的產值從1950年的108萬噸發展到現在的4600萬噸，增長主要來自深海養殖，而且現在是世界第一養殖大國，水產養殖的總量佔世界的70%。

為了保持漁業的發展，剷除病害對這個產業的第一大威脅。從世紀之初開始，張元興團隊獲得863計劃持續15年的項目支持。特別是2006年國務院發布的《國家中長期科學和技術發展規劃綱要》中提到，2010—2020年重點領域的國內導向包括發展安全高效的水產疫苗，構建水產病害免疫防治體系，這為疫苗研發由單聯到多聯提供了契機。

魚的一生就像人一樣，不可能幸運到只碰到一種病原。況且，與只能防治一種疾病的疫苗相比，可以防治多種疾病的疫苗性價比明顯要高得多，所以，要研製多聯疫苗。這種疫苗在相同劑量下包含幾種病毒或細菌或其他微生物，就像哪吒可以突然變出三頭六臂進行攻擊，預防兩種以上的疾病。

目前，挪威對三文魚疫苗的研發已經發展到7聯苗，日本也實現了3聯苗的突破，華東理工大學在實現了單聯愛德華氏菌活疫苗突破之後，鰻弧菌基因工程活疫苗正在等待研發程序的最後一個環節，鰻弧菌滅活疫苗也在進行臨床試驗。

在張元興教授的日程表中，愛德華氏菌活疫苗和鰻弧菌基因工程活疫苗的聯合已經開始布局，2年到3年之內，或許第一個國產海水養殖動物多聯活疫苗將有望誕生。

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從實驗室到養殖場，疫苗走過10年光陰

想將只有0.1毫升的疫苗安全地注入多寶魚體內也並非易事，與人類十月懷胎呱呱墜地相比，一劑疫苗從孕育到誕生消耗了10倍光陰、通過4個平台的檢驗才能安全注入魚兒的體內。

2011年之前的3年時間，「愛德華氏菌活疫苗」就像孕婦肚子里的胎兒，隨著致病機理的「胚胎」在基因測序的「B超機」下逐漸清晰可見，疫苗研發的機制已經初具「人」形。攻毒模型被確立、疫苗設計被通過、實驗室產品製備完成、免疫效力評價不錯……疫苗的成長過程一切都井井有條地進行。

突然有一天，一直為疫苗做檢查的機構通知張元興團隊，無法再為這個「胎兒」做檢查了，因為發育到此階段，整個行業沒有先例、沒有規程、沒有標準為這個即將出生的新生事物做參考。

怎麼辦？即將看到曙光的張元興團隊瞬間「石化」。想要讓疫苗走出實驗室、走向養殖場，需要打通從基礎研究到技術突破再到應用推廣的整條產業鏈。

GMP中間試製、產品臨床前實驗、臨床實驗、生物安全性評價和葯證申報……在產業化階段，精力與財力花費巨大；在臨床前實驗時，為了保證實驗數據穩定、可重複，必須根據海洋動物研製試驗室的環境溫控、海水製備、管道布局、廢水排放及用電安全等要求建設研究平台；在最後複檢階段，相關機構缺乏相應的實驗條件，還需尋求其他力量建設第三方複檢試驗系統。

藉助浙江諾倍威生物技術有限公司和上海緯勝海洋生物科技有限公司等市場力量的介入，從病原到候選疫苗到中式產品再到註冊產品4個安全檢驗平台被建立。2014年12月，疫苗順利通過最後一道複檢程序健康出生，並實現身價1200萬的成果轉讓。