腸癌患者使用PD-1/PD-L1之前都需要做MSI或MMR檢測，結果如何判斷？

目前被稱為「神葯」的PD-1，適合所有腫瘤患者嗎？

答案是：NO！

比如結直腸癌的患者，在使用PD-1之前，一般都要做MSI或MMR檢測，僅對MSI-H或dMMR表達的患者會有療效，對於沒有表達的結直腸癌的患者，使用PD-1基本沒有療效。

（一）關於MSI和MMR

MMR，重要的DNA修復機制，能夠準確地識別及修復在DNA複製或重組過程中產生的鹼基錯配，小範圍的鹼基缺失或插入，對維持基因組穩定性，遺傳後代的精確性有著重要的作用。

dMMR，顧名思義，就是MMR修復機制出現故障。參與MMR修復基因發生了突變，導致基因功能缺陷，MMR修復能力下降或缺失。Lynch綜合症是由於MMR修復缺陷引起。

MS，微衛星，又稱簡單重複序列（SSR），是一些短而重複的DNA序列，一般由1-6個核苷酸組成，串聯重複排列，常見類型為雙鹼基CA／GA或單鹼基A／T等，存在於內含子等非編碼區，多態性分佈於整個基因組，個體差異大。

MSI，是指由於在DNA複製時插入或缺失突變引起的MS序列長度改變的現象，常由錯配修復(MMR)功能缺陷引起。MSI現象於1993年被Jacobs等人在結直腸癌中首次發現，與癌症發生有關，可用於癌症檢測。

（二）常用檢測方法

目前，最常用的篩查結直腸癌 MMR 表達有無缺失的方法有 2 種：免疫組化檢測 MMR 相關蛋白的表達，以及 PCR 檢測多個微衛星位點以判斷有否存在 MSI。

MSI常由MMR基因突變及功能缺失導致。因此，在檢測癌細胞中MSI時，既可以直接檢測MSI序列變化，也可以通過檢測MMR基因缺失來確定是否發生MSI。兩種檢測一致性很好，MSI檢測發現的結直腸癌中近93%也適用於MMR基因缺陷檢測。不同的是技術手段，MMR基因缺陷檢測常依賴於免疫組化（蛋白水平），而MSI檢測一般依賴於分子手段，PCR檢測(DNA水平)。

免疫組化檢測的優勢是可以直接鑒定出導致MSI發生的MMR缺陷基因，但是，約5%-11%的MSI發生並不會出現MMR蛋白的缺陷。某些MMR蛋白錯義突變，會損失MMR功能，但能被抗體檢測識別，因此這是分子檢測的優勢，目前常用的檢測MSI的方法是分子檢測結合免疫組化檢測。

（三）MSI結果判讀：

免疫組化結果判讀：

免疫組化主要檢測癌組織中 MLH1，PMS2，MSH2 及 MSH6 這 4 種蛋白的表達：

1. 若結果顯示任一蛋白完全缺失，則判讀為dMMR；

2. 若顯示無蛋白缺失，則判度為pMMR。

PCR檢測結果判讀：

PCR 檢測：≥40%，MSI-H；

PCR 檢測：<40%，MSI-L/MS-S。

（四）PD-1免疫治療

PD-1免疫治療單抗pembrolizumab（K葯）和nivolumab（O葯）推薦用於dMMR/MSI-H結直腸癌晚期治療。

dMMR癌症患者從PD-1單抗免疫治療獲得更好的效益，可能的一個解釋是dMMR癌細胞相比於MMR正常癌細胞，更易累積突變，產生大量異源抗原（MANA），可有效地被免疫T細胞識別，達到更好的免疫治療。此外，dMMR癌細胞微環境更易使其表達PD-L1等，適用於PD-1單抗免疫治療。

MSI結直腸癌及其他類型MSI癌症晚期患者利用PD-1單抗免疫治療獲益較大。因此，MSI檢測可用於有效地評估PD-1單抗免疫治療在癌細胞治療中的效益。

（五）其他癌症的MSI檢測

MSI檢測——不僅僅只局限於結直腸癌患者中。

MSI最早發現於結直腸癌患者中，但是近20多年的研究發現，MSI普遍存在於其他癌症類型患者中，其中包括子宮內膜癌，胃癌，肝細胞癌，黑色素瘤等癌細胞中。

最近Ronald J Hause等人利用基因組全外顯子測序技術，分析了18中癌症5930個基因組，發現其中14種癌症患者癌細胞中發生MSI，其中子宮內膜癌MSI頻率最高為30%，胃癌與結腸癌為19%。

本文由如醫王月兒（v信：ruyi3437），整理編輯。

如醫，抗癌路上祝您一臂之力！