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滅了日本戰場上的硝煙，癌症治療開始突飛猛進

2021/12/25

yidianzixun

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化學武器並沒有我們想象中那麼遙遠。抗日戰爭期間，日本在東北使用了大量毒氣彈，抗戰勝利后，數以萬計的毒氣彈被遺留在東北平原，在隨後的幾十年間仍在威脅平民的安全。

二戰期間日軍也遺留了上千噸芥子氣毒氣彈

生化武器的華麗轉身

1945年8月15日，日本投降，芥子氣這個殺人不眨眼的惡魔，也搖身一變成了癌症化療藥物，開始迅猛地在世界各地推廣應用。因為美國軍醫發現：芥子氣能破壞白細胞的繁殖能力，當科學家們嘗試用含氮芥子氣來對付癌症病人，居然取得了一定的療效。

隨後，「原子彈」作為一种放療手段，也被搬上了病床。原來，美軍在廣島和長崎扔了原子彈后，醫護人員對倖存者進行了研究，發現他們的骨髓造血功能最先受到破壞，放療就這樣誕生了。

這兩種驚悚的癌症治療方法之所以受到大規模的認可，原因在於當時科學家們還不知道癌症是如何發生的，不知道基因突變在癌細胞的進化過程中扮演了怎樣一種角色，於是只能藉助這兩種毒藥的力量，其背後的邏輯是：只要能殺敵一千，自損八百也無所謂了。

這種操作一直到了1953年才出現了轉機，沃森和克里克發現DNA雙螺旋結構，遺傳的秘密隨之大白於天下。科學家們很快就意識到，正常細胞之所以會變成癌細胞，原因就在於細胞內的基因發生了變化。

1970年，第一個致癌基因被發現。這個基因一旦被激活，就會讓正常細胞的分裂失去控制，成為癌細胞。緊接著到了1984年，第一個腫瘤抑制基因也被發現。這個基因和致癌基因正相反，它的正常功能是抑制腫瘤細胞的生長，一旦它被抑制，癌細胞便開始瘋長，癌症就出現了。

目前，科學家們已經發現了將近500個不同的致癌基因，以及將近900個不同的腫瘤抑制基因。已知人類基因組中包含大約2.1萬個基因，也就是說大約有6%的人類基因與癌症有關，他們就像幾百顆定時炸彈，埋藏在人體里。

靶向葯的崛起

找到了致癌基因和腫瘤抑制基因，就相當於找到了癌細胞和健康細胞的不同之處。科學家們終於可以對症下藥，開發出只針對癌細胞，同時又不會傷害健康細胞的所謂抗癌「靶向藥物」。

靶向藥物就像帶了GPS的巡邏兵，只對癌細胞有殺傷，醫生可以大劑量給葯，不用過分擔心傷害到正常細胞。但也正因為準頭太好，導致靶向藥物的適應症範圍往往也比較窄（別忘了，光是致癌基因就有500種）。製藥廠辛辛苦苦把一種靶向藥物開發出來，又花了很多錢申請上市，卻只能用於很少的一類病人。

羊毛出在羊身上，所以靶向葯往往定價不菲。

這還不是最關鍵的。由於靶向藥物作用位點的專一性，癌細胞只要在靶子的位置稍微發生一點變異，就可以躲過靶向藥物的攻擊，繼續為非作歹。換不起藥物的病人，只能放棄治療。

考慮到靶向治療固有的弊端很難根除，一些科學家靈機一動，為什麼不利用人體自身的免疫系統去對付癌細胞呢？

免疫治療的逆襲

免疫治療其實出生的比放化療還早。1891年，威廉·科里嘗試用細菌感染的方法治療癌症，他認為細菌感染可以激活病人的免疫系統，從內部對癌細胞發動攻擊。但統計后發現，這法子和放化療沒差多少，而且操作危險性還大，所以很快就被放化療代替，很長時間都沒有人鳥它。

隨著放化療的局限性逐漸凸顯出來，又有人把免疫系統撈了出來。新的研究發現，人體免疫系統不光能對付病菌和病毒這些外來之敵，同時也肩負著監視和清理自身變異細胞的使命。事實上，人體內每時每刻都可能有健康細胞轉化成癌細胞，清理這些癌細胞是免疫系統的日常工作之一，甚至比對付外來之敵更重要。

新一輪癌症免疫治療熱就這樣開始了。1984年，美國科學家史蒂夫·羅森博格用高劑量的白細胞介素激活病人的免疫系統，在一部分癌症病人身上獲得了成功。與此同時又有人嘗試用干擾素來激活免疫系統，同樣有少數癌症病人獲益。這些療法本質上就是科里療法的翻版，只不過醫生們不再用病菌了，而是用一些已知的免疫調節因子來激活免疫系統，可惜效果並不像希望的那樣好。

更重要的是，後續研究發現，免疫系統不但能夠被激活，還能夠被抑制。免疫系統就像一輛車，要想讓它跑起來，不但要踩油門，還要鬆開剎車才行。很多癌細胞之所以逃過了免疫系統的圍剿，不是因為免疫系統沒有識別出癌細胞，也不是因為免疫系統沒有被激活，而是因為癌細胞太賊，偷偷踩下了剎車，免疫細胞只能幹著急。

既然如此，最重要的就是要找到剎車，給免疫細胞放行。

第一個重要的剎車系統是法國科學家於1984年首先發現的，這套系統的主角是一種名叫CTLA-4的蛋白質，這個蛋白位於T細胞表面，平時不起作用，但如果它和CD80或者CD86這兩種蛋白質發生特異性結合的話，便會啟動剎車功能，阻止T細胞被激活。

此後，日本和科學家分別發現了第二個重要的剎車系統。先是日本京都大學的本庶佑教授於1992年在T細胞表面發現了另一個具有剎車的蛋白質，取名為PD-1。之後，科學家陳列平教授於1999 年發現了和PD-1配對的受體蛋白，取名PDL-1。這套系統比上一套系統更厲害，當PD-1和PDL-1發生特異性結合后，T細胞便會啟動自殺程序，還沒等奔赴前線呢就自己先把自己搞死了。

真正把剎車系統鬆開的人是美國免疫學家詹姆斯·阿里森教授，他把這個治療思路稱為「檢查點阻斷」，大意是說，免疫系統在發動大規模攻擊之前先要經過好幾個檢查點的檢查，以防攻錯目標。癌細胞竊取了這套系統，讓免疫系統一直通不過檢查點，醫生所要做的就是將這個檢查點去掉（阻斷），釋放免疫系統的活力。

但阿里森教授提出的這個思路太過超前，直到1999年才有一家名為Medarex的小生物技術公司將阿里森研製的CTLA-4抗體買了下來，著手進行人體試驗。輝瑞製藥公司看中了其中的一種名為Tremelimumab的單克隆抗體，從Medarex手裡買下了它的專利。百時美施貴寶製藥公司則看中了另一種名為Ipilimumab的CTLA-4抗體，和Medarex的科學家們一起進行臨床試驗。

試驗結果表明，新一代基於『檢查點阻斷』的免疫治療藥物已經可以讓70-80%的病人腫瘤體積縮小，40%多的病人部分緩解，甚至有10%左右的病人可以達到完全緩解。