諾華與賓大聯合開發的實體瘤CAR-T技術一期臨床試驗安全有效，同時還提出腫瘤微環境新理念和解決方案丨醫麥猛爆料

今天是2017年7月20日

農曆六月二十七

醫麥客：實體瘤邁出夯實的一步

2017年7月20日/醫麥客 eMedClub/--賓夕法尼亞大學和諾華醫學研究所合作開發了靶向EGFRvIII的自體CAR-T治療方式。在最新的一項臨床試驗中（NCT02209376），基因改造后的「hunter」T細胞成功地遷移並滲入到一種被稱為膠質母細胞瘤（GBM）的致命腦部腫瘤。但是細胞引發了免疫抑制性腫瘤微環境，為了更好地治療這種侵襲性癌症，研究人員則需要克服這種複雜的微環境的影響。今天，賓大醫學院的研究人員在《Science Translational Medicine》期刊上報道了這項新研究。

CART-EGFRvIII對兩名受試者的放射學和/或病理學評估的影響

（圖片來源 ScienceTranslational Medicine）

該研究是由賓夕法尼亞大學的研究人員負責進行的一項首例人體試驗，針對膠質母細胞瘤（GBM）的CAR-T療法成功地跨越了血腦屏障到達腦部的腫瘤，同時也顯示出了該療法的安全性，並且在GBM細胞中，其表皮生長因子變體III（EGFRvIII）腫瘤靶標的水平顯著降低。除此之外，該研究還發現，患者中EGFRvIII表達的廣泛變化，再加上CAR-T細胞輸注時引起的腫瘤免疫抑制效應被激活，這些可能是實體瘤臨床應用方面代表性的障礙。

Donald M. O'Rourke博士（圖片來源 Penn Medicine）

在過去的兩年中，賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的調查人員報道了使用CAR-T細胞療法治療GBM患者的試驗結果，通過該方法，患者自身的T細胞被設計為追蹤並殺死表達腫瘤特異性蛋白質（EGFRvIII）的癌細胞。

該研究小組由首席研究員Donald M. O'Rourke博士（賓夕法尼亞州神經外科副教授）和Marcela Maus博士共同領導，結果表明CART-EGFRvIII細胞具有可接受的安全性，可以跨越血腦屏障，浸潤腫瘤，並且能夠引起免疫應答，從而使得GBM細胞中EGFRvIII腫瘤抗原的減少。（註：MarcelaMaus博士先前是賓大的教授，現任麻省總醫院癌症中心的細胞免疫治療主任，哈佛醫學院醫學助理教授，也是該研究的資深作者）

EGFRVIII 作為目前發現的存在於實體瘤細胞表面的唯一高特異性抗原，在一類惡性度極高的腦部腫瘤的惡性膠質瘤（Glioblastoma, GBM）中發現，約30%的GBM是EGFRVIII高表達的。然而，在存活一年或更長時間的患者中，EGFRvIII表達被認為與較差的預后相關。

這項CART-EGFRvIII的新研究包括第一批接受治療的10名嚴重的頑固性複發性GBM患者的全部結果。這些患者已經接受CAR-T細胞的單次輸注，其中三名患者在CAR-T治療后未接受手術治療，三名患者分別在輸液后34、55或104天進行了晚期手術，其餘四名早期手術患者則具有明顯的癥狀進展，並且接受了CAR-T輸注的聯合治療。

CART-EGFRvIII（圖片來源curetoday.com）

在治療后不久接受手術的患者的腫瘤測試中發現，CAR-T細胞輸注后的前兩周內CART-EGFRvIII細胞和活化跡象，並且在所有接受CAR-T治療的患者的血液中也發現 循環CAR-T細胞。

兩周后，血液中CART-EGFRvIII細胞的水平開始下降，一個月後已經檢測不到了。同時，接受手術治療的5名患者的腫瘤也顯示出較低水平的靶抗原EGFRvIII。

作為I期研究，該試驗的主要終點是安全性，並不是療效，當然也不可能確定CART-EGFRvIII治療的明確臨床益處。然而，在18個月的隨訪中發現，其中一名患者獲得了疾病穩定的情況，並且當研究數據公布時仍然存活。另有兩名患者也倖存下來，但疾病出現了進展。其餘7例患者生存時間則長於根據治療史和多灶性腫瘤複發預測的時間。

雖然該試驗表明CAR-T治療與大腦中的靶點活性相關，但隨著時間的推移，研究人員發現患者腫瘤的不同區域的EGFRvIII表達存在很大差異。 CAR-T治療也引發了遷移到腫瘤中的免疫抑制調節性T細胞的產生，並且導致了額外的免疫抑制途徑的上調。 基於此發現，研究人員指出，EGFRvIII變異和腫瘤微環境中的抑制反應都將代表潛在的治療障礙。

（左）Swimmer』s plotdescribing time on study for each subject (black), duration of follow-up offstudy (that is, survival beyond progression or initiation of other therapy)(gray), and present status. Arrows indicate ongoing survival. Asterisksindicate surgical intervention. Dashed vertical line indicates 1-year timepoint.

（右）OS plotted asKaplan-Meier estimate for all subjects. X axis is shown in days. Tick marksindicate each censored subject (that is, subjects who are alive at the data cutoffpoint).

論文中同時確定了治療過程中所存在的兩個障礙：患者中EGFRvIII表達的廣泛變化和腫瘤微環境中的抗性以及CAR-T細胞輸注后具有更多的免疫抑制作用。

作者表示， 儘管前者可能需要靶向膠質細胞瘤中的其他抗原，但後者可能被現有的針對免疫抑制分子的藥物所克服，例如用於成功治療其他癌症的檢查點抑製劑。

對此，該試驗領導者Donald M. O'Rourke博士說：「CAR-T輸注后腫瘤中抑制性T細胞有顯著的擴張，而且比沒有CAR-T細胞的情況要多得多。這一點告訴我們，在CAR-T治療的過程中需要同時調節微環境，這樣才能使其更有利。另外，CAR-T細胞與小分子藥物或檢查點阻斷抗體之間可能存在協同作用。」

目前，儘管GBM的免疫抑制性質已經得到了公認，但適應環境是一個新的發現，這項研究代表了對腫瘤微環境的深入探索。在CAR-T細胞給葯前後，我們終將得到關於腫瘤微環境的一些線索，與此同時，也開始研究改進方法，並提出有利於臨床療效的平衡點。

免疫檢查點抑製劑（圖片來源 lymphomation.org）

O'Rourke博士強調：「這項研究令人興奮的事情是在CAR-T細胞輸注後進入大腦的T細胞克隆的數量，如果我們可以設計出更多的策略，並將其與改造腫瘤微環境相結合，那麼我們將會看到更好的臨床結果。」

他還建議，一種可能性是將CAR-T治療與檢查點抑制相結合，潛在地使用程序性細胞死亡蛋白1（ PD-1）或程序性死亡配體1（PD-L1）抑製劑。現在，賓大的一些研究小組正在積極開展臨床前模型和患者中的GBM腫瘤微環境研究。

除此之外，O'Rourke博士還強調了安全性的問題，他表示，在這項研究開始時，會擔心給予這種高度活躍的產品會導致大量的腦部炎症。但事實上，並沒有看到任何臨床上的不利問題，這些早期的安全跡象尤其令人鼓舞。

Marcela Maus博士（圖片來源 mskcc.org）

高級研究人員Marcela Maus博士補充說：「據我所知，這是第一次在實體瘤中注意到，CAR-T治療之後，腫瘤微環境的特徵與其對抗性的影響。目前，該項研究有幾個潛在的後續步驟，包括給予更多的劑量，並將其與其他藥物結合，以提高CAR-T細胞療法治療GBM的療效。候選藥物可能包括化療，檢查點抑製劑如抗PD-1或改變腫瘤微環境的小分子藥物，從而使CAR-T細胞更能夠抵抗腫瘤微環境。」

Maus表示，他正在麻省總醫院的新實驗室探索臨床前模型，並將優先考慮實體腫瘤中CAR-T細胞可以給予的組合療法，包括修飾或改變腫瘤微環境，解決目標表達的異質性問題。

諾華公司和賓夕法尼亞大學在2012年就已經建立了全球合作和許可協議，以研究、開發和商業化CAR-T癌症治療。而且這層合作夥伴關係也促使了諾華公司的CAR-T療法CTL019（tisagenlecleucel）的順利發展，就在上周，已經被FDA腫瘤藥物諮詢委員會全員推薦用於治療兒童和青少年複發或難治性（r / r）急性淋巴細胞白血病（ALL）。而EGFRvIII CAR-T療法使用的也是根據合作協議共同開發的一種結構，諾華公司擁有獨家權利。

當然，作為CAR-T領域的佼佼者，諾華和賓夕法尼亞大學也正在努力開發多個CAR-T候選產品。作為與賓夕法尼亞大學持續研究與開發合作的一部分，研究人員正在為CAR-T治療血液惡性腫瘤和實體腫瘤生成研發管道。其中包括：

CTL119是一種人源化抗CD19 CAR，用於多發B細胞惡性腫瘤，目前處在初始臨床開發階段。

CART-BCMA是一種靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的新型完全人源化CAR，用於治療多發性骨髓瘤。

另外，一種全新的、完全人源化的抗腫瘤葯（huCART-Meso）最近也開始在實體腫瘤中進行臨床測試。

腫瘤免疫療法的發展趨勢將是聯合治療。隨著多種新型抗腫瘤療法的發現，人們已經意識到單憑一種療法是無法攻克腫瘤這一頑疾。只有通過不同機制的抗腫瘤聯合治療，如抗腫瘤疫苗與PD-L1聯用、CAR-T療法與PD-L1聯用，以及腫瘤免疫療法與基因療法聯用等。靶向藥物和免疫抗腫瘤藥物的聯合治療必將得以廣泛應用。

艾德摩生物技術有限公司首席執行官彭思穎博士介紹，艾德摩開發了一套可用於CAR-T、PD-1等腫瘤免疫療法的評價平台——Ideal-Immune，通過將造血幹細胞（Hematopoietic stem cells,HSCs）移植到免疫缺陷小鼠體內，在小鼠體內重建人免疫系統，並在此基礎上移植人源的腫瘤組織，獲得腫瘤和免疫雙人源化小鼠模型。由於此類小鼠體內的免疫環境與人高度相似，同時高度保存了腫瘤異質性，因而是評價腫瘤免疫療法，尤其是聯合治療非常適宜的工具。

「跟臨床非常接近的人源化小鼠藥物評價模型能夠幫助葯企提高藥物臨床試驗的通過率，幫助患者找到最合適的治療方案。」彭思穎進一步分析道，「通過數據和數量的積累，一定能給這個評價平台提供一個更有力的臨床評價依據。」

目前，艾德摩已經和一些葯企進行合作，通過這個技術平台去驗證藥物的有效性和安全性。

參考出處：

DOI: 10.1126/scitranslmed.aaa0984

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