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這種新型抗凝劑,麻醉醫生要注意了!

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麻醉醫生必須敏銳地了解新上市的抗凝藥物。近來我們已經遇到一類新的抗凝藥物,其中一種藥物就是口服的直接凝血酶抑製劑達比加群(Pradaxa)由Boehringer Ingelheim公司生產。達比加群已通過美國食品和藥物管理局批准,它也在各大醫院被廣泛應用。目前主要用於非瓣膜病房顫患者腦卒中的預防。該藥物也被用於骨科關節置換后血栓預防的措施中。

達比加群是新型可逆的單價直接凝血酶抑製劑,替代華法林應用於臨床似乎是其最佳的前景。它能可逆地抑制與纖維蛋白結合的凝血酶和遊離形式的凝血酶。與間接凝血酶抑製劑(如肝素)相比較,它是唯一能夠抑制遊離形式的凝血酶的藥物。當各位看到達比加群作用中「可逆」這一方面時,需要澄清一點:與形成永久性凝血酶複合物的二價直接凝血酶抑製劑(如比伐盧定或重組水蛭素)相比,它在分子意義上來說是可逆的,即它與凝血酶形成的複合體是暫時的。

然而,由於沒有特異性藥物完全逆轉其抗凝作用時,在某種意義上說它又是不可逆的。關於達比加群療效和安全性的大部分認識來源於《長期抗凝治療的隨機評價試驗(RE-LY)》,就像研究題目描述的那樣,該試驗致力於比較達比加群和華法林治療房顫的效果。該試驗秉承隨機雙盲的原則納入了超過18000例患者,並發表於2009年的新英格蘭醫學雜誌上。第2篇文獻是由vanRyn等2010發表的《達比加群管理細節回顧研究》。該文章描述了達比加群對實驗室各項凝血指標的影響,以及在不同的抗凝方式中,其中某個方式或許可以用來衡量逆轉其抗凝作用。與華法林相比,達比加群的優勢包括與其他藥物的相互作用小。少數值得注意的副作用包括:胺碘酮或奎尼丁可增加達比加群的吸收率,需注意隨之而來的影響;與利福平合用時達比加群吸收率降低及抗凝作用減弱。另一個優勢在於,相對於華法林而言,一定劑量的達比加群在患者間的變異度是有限的。

但由於達比加群80%由腎臟清除,故腎功能不全患者例外。若患者肌酐清除率小於30mL/min應減少劑量(給予75mg,2次/d,而不是給予腎功能正常的患者的150mg,2次/d)。達比加群在口服攝入后2~3h發揮其最大效應。此外,它的半衰期只有12~14h,在控制出血方面優於華法林。vanRyn等發表的文獻中討論了麻醉醫生應當如何評估需要服用達比加群的患者以及如何解讀實驗室檢查數據。總之,凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、國際標準化比值(international normalized ratio,INR)是不可靠的。凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)可以幫助定性,但不能定量,凝血酶時間(thrombin time,TT)相對其他檢測更敏感。換言之,如果TT升高,很大程度上可以說明患者服用達比加群后其抗凝作用有效。

然而,具體的TT或APTT數值不一定代表抗凝作用的確切持續時間。另外值得注意的是蝰蛇毒凝血時間(ecarin clotting time,ECT),雖然該檢測只能在相對有限的醫療中心進行,但它在評價達比加群效果上具有定性和定量評價的明顯優勢。另外,除了患者最後1次攝入達比加群的時間和患者的腎功能,還有一些信息對麻醉醫生來說是重要的。如果2h內達比加群仍在給葯,口服活性炭可防止達比加群的吸收。透析可將達比加群從體內清除,從而顯著降低其抗凝作用。其他的措施僅僅是推測有效和基於有限的研究或臨床實例的方法,包括促進凝血的典型措施,如注入新鮮冰凍血漿、冷沉澱和重組VII因子。依達賽珠單抗(商品名Praxbind)是目前唯一一個獲批的非維生素K口服抗凝葯及特異性逆轉葯,可在4h內100%迅速逆轉達比加群的抗凝作用。逆轉效果由稀釋凝血酶時間(diluted thrombin time,dTT)和ECT衡量。美國心臟學會(american heart association,AHA)2016年發布的來自數百名患者的3期臨床研究顯示,注射5g依達賽珠單抗可以迅速逆轉達比加群的抗凝作用。

該項目研究入組的有:接受達比加群治療過程中無法控制出血的患者以及嚴重受傷、病情危急需緊急手術的患者,如車禍、主動脈夾層和顱內出血手術患者,結果未發現與依達賽珠單抗有關的嚴重不良反應。隨著時間的推移,麻醉醫生需要不斷深入了解達比加群的藥理學知識,掌握圍手術期應用達比加群的最佳方法。了解藥物快速起效和藥物半衰期(12~14h)可以幫助制定安全的手術計劃、優化麻醉前及手術前的臨床指導,以及使用適當的其他抗凝劑與達比加群進行橋接替代。

目前沒有發布任何關於達比加群和椎管內麻醉共識聲明。無有效拮抗劑的情況下大多數從業者選擇一個保守的方法,即藥物停止攝入至少需要3~5d(腎功能正常)才考慮椎管內麻醉。未來,我們或許經常遇到這種新型口服直接凝血酶抑製劑達比加群,不斷增加的研究結果和臨床經驗,將會給出更多具體的建議。

作者:王鍔,中南大學湘雅醫院麻醉科; 彭勇剛,美國佛羅里達大學Shands醫院麻醉科

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