【藥師說葯】調節血脂為何提倡聯合用藥——血脂異常的治療與安全性十問（三）

「他汀類」降脂葯是目前應用最多的降脂葯，常有病人問醫生，這類降脂藥物為什麼叫作「他汀類」呢？這是因為，這類降脂葯最早在應用的都是舶來品，它們的英文名里都含有「statin」這個詞尾，音譯過來，就是「他汀」。其實「他汀」只是這類藥物的小名，它們的學名叫作「三羥基三甲基戊二醯輔酶A還原酶抑製劑」，實在是有些拗口。相比之下，「他汀類」這小名易讀、好記，因此約定俗成，得到了公認，它們的學名反倒沒有多少人提起了。

調節血脂為何提倡聯合用藥？

血脂異常多為混合性血脂增高，單一途徑葯治療往往難以奏效，主要緣於：

（1）目前臨床應用的調節血脂葯沒有全效葯，作用僅側重一、二種脂蛋白，在降低脂蛋白酯酶(LPL)、富含三醯甘油脂蛋白、升高HDL-ch、降低餐后血脂、改善LDL-ch大小的特性和預防脂蛋白氧化等需要兩、三類不同作用機製藥物互補，相得益彰。

（2）他汀類葯有「逃逸」現象，劑量加倍，降脂效果僅提高6%，如單純增加瑞舒伐他汀劑量(10mg/d加倍)的降脂效果(降低LDL-ch≤70mg/dl)達標率僅為21.5%，但瑞舒伐他汀類+依折麥布10mg/d卻提高至53.7%。

（3）人體對脂肪吸收和合成有3條路徑(肝臟合成、小腸吸收、食物攝入)，並有代償(負反饋平衡)作用，過分抑制肝臟合成卻提高小腸再吸收，肝臟合成CH1000mg/d，膽汁內CH1000mg/d;膳食中日攝入CH3000mg/d，因此，需要多途徑、全方位阻斷CH的合成與吸收。

對常規劑量他汀類葯治療后CH水平仍不能達標者，或不適於或不耐受他汀類葯治療者，可應用依折麥布聯合治療；嚴重高CH血症者可直接聯合應用依折麥布+中小劑量他汀類葯治療；以TG升高為主要表現的混合型血脂異常者，可聯合應用非諾貝特+依折麥布；慢性腎病可聯合應用依折麥布+中小劑量他汀類葯改善心血管病預后。兩類葯(他汀類顯著抑制肝臟合成CH，依折麥布抑制腸道CH吸收，兩者協同可更加顯著地降低血漿LDL-ch)，即「單藥劑量加倍，不如兩葯合理搭配」。

一項名為EASEGO研究對於辛伐他汀20mg/d或阿托伐他汀10mg/d單葯治療LDL-ch未達標者(367例冠心病/或2型糖尿病者)，比較他汀類藥劑量加倍和聯合治療兩種方案的療效。

第一層患者的初始治療葯為辛伐他汀20mg/d，第二層患者則為阿托伐他汀10mg/d。兩層患者中，其中一部分患者繼續原他汀類葯治療，但劑量加倍，而另一部分則是改用原劑量他汀類葯+依折麥布10mg/d聯合治療。結果與他汀類藥劑量加倍的方案相比，聯合治療組LDL-ch達標率顯著更高(聯合治療組有67%患者LDL-ch低於2.5mmol/L，而接受辛伐他汀40mg/d或阿托伐他汀20mg/d組僅26%)，並獲得額外的LDL-ch降幅(17.6%)，同時聯合他汀類葯治療也改善了TC、TC與HDL-ch的比值及ApoB水平。

可見依折麥布與他汀類葯聯合治療無論在降低LDL-ch效果方面，還是提高LDL-ch達標率上，均優於他汀類劑量加倍。IN-CROSS研究將618例高危且他汀類單葯治療未達標者，進入6wk的篩選期，隨機分為兩層：第一層患者接受普通劑量的他汀治療，包括阿托伐他汀10mg/d，辛伐他汀20mg/d，普伐他汀40mg/d，氟伐他汀80mg/d。另外一層患者則接受較大劑量的他汀治療，包括瑞舒伐他汀5mg，阿托伐他汀20mg，辛伐他汀40mg。篩選期之後，沒有達標者隨機分為兩組，一組接受瑞舒伐他汀10mg/d治療，另外一組則接受依折麥布10mg+辛伐他汀20mg/d治療，療程均為6wk。結果發現，聯合治療組LDL-ch降幅為27%，而瑞舒伐他汀10mg組僅有16.9%，聯合治療組比單一治療組LDL-ch進一步下降達10%，並使其他血脂指標得到進一步改善。EASE研究對3030例他汀類葯治療后LDL-ch未達標者+依折麥布或安慰劑治療，結果顯示，依折麥布+他汀類葯聯合治療可使LDL-ch進一步降低(25.8%vs2.7%)，LDL-ch達標率進一步提高(71.0%vs20.6%)，TG進一步降低(-12.8mg/dL和-1.6mg/dL)。

下期內容：我們將繼續為大家解答其他幾個關於血脂異常的治療與安全性問題：

4 膽固醇吸收抑製劑是他汀類葯的有益的補充嗎？

5 他汀類最適宜的服用時間是在睡前嗎？

6 人服用瑞舒伐他汀為何需減半量？

7 他汀類葯可能逆轉動脈粥樣硬化性斑塊嗎？

8 肌毒性與藥物的脂溶性有關聯嗎？

9 他汀類經肝酶代謝有差異嗎？

10 他汀類對哪些人不宜？

敬請期待~

作者：張石革，北京大學第四臨床醫學院，北京積水潭醫院主任藥師。現兼任國家人力資源與社會保障部執業藥師資格考試大綱審定委員，國家食品藥品監督管理總局執業藥師資格認證中心專家(資格考試命題和終審)；執業藥師繼續教育培訓專家；國家衛生計生委(衛生部)科教司培訓專家；國家衛生計生委(衛生部)《國家處方集》、《全國合理用藥監測辦公室》辦公室核心組專家；國家衛生計生委《藥房》雜誌常務編委；《醫院用藥評價與分析雜誌》常務副主編；《全國醫藥經濟信息網》、《醫藥導刊》雜誌、《執業藥師》雜誌、《全科醫學》雜誌、《現代醫藥學》雜誌、《醫藥商情》雜誌、《現代婦產科學》雜誌常務編委等。

在從事醫院藥學專業工作的47年曆程中，曾先後發表醫藥學術論文432篇(第一作者)，主編學術專著(第一主編)27部；協助編著(第二主編或編委)學術著作20部。先後獲得北京市、天津市科技成果獎7項。1987～1990年赴法國、瑞士學習和考察，2008年赴英國考察。

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